靶向药物的联合使用一直是前沿课题，而联合使用最成功的案例，就是BRAF抑制剂+MEK抑制剂，其中达拉非尼（中文商品名：泰菲乐，研发编号：GSK2118436，英文通用名：Dabrafenib）和曲美替尼（中文商品名：迈吉宁，研发编号：GSK1120212，英文通用名：Trametinib）的搭档最为成功，已经获批用于治疗存在BRAF突变的多种实体癌症。

　　达拉非尼和曲美替尼均为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物，达拉非尼能够结合发生突变的BRAF V600E/V600K/V600D基因编码的蛋白产物，发挥抑癌作用，而曲美替尼抑制的位点则是BRAF突变激活的下游基因MEK1/2，两者联合能够进一步放大疗效。达拉非尼和曲美替尼均为口服药，达拉非尼有50毫克、75毫克两种规格的胶囊，曲美替尼有0.5毫克、1毫克两种规格的片剂。

　　达拉非尼+曲美替尼的疗效

　　（1）BRAF V600突变晚期黑色素瘤治疗

　　达拉非尼和曲美替尼均有单药治疗晚期黑色素瘤的临床研究成功，达拉非尼还一度获批单药适应症，但由于疗效明显不及联合治疗，目前单药使用已非常少见，以下主要介绍联合治疗。在临床III期COMBI-d研究中，达拉非尼+曲美替尼联合治疗，对比达拉非尼单药治疗显著延长了患者的中位总生存期（25.1个月 vs. 18.7个月，HR=0.71）；另一项临床III期COMBI-v研究中，达拉非尼+曲美替尼对比另一种BRAF抑制剂维莫非尼（Vemurafenib）同样体现了明显的疗效优势，综合以上两项研究的数据显示，达拉非尼+曲美替尼治疗存在BRAF V600突变的晚期黑色素瘤，能使患者5年生存率达到34%。

　　（2）BRAF V600突变可手术黑色素瘤辅助治疗

　　达拉非尼+曲美替尼辅助治疗，主要用于存在BRAF V600的III期可手术黑色素瘤患者。临床III期COMBI-AD研究的数据显示，达拉非尼+曲美替尼治疗患者术后3年的无复发生存率为58%，显著优于仅服用安慰剂患者的39%，降低了患者术后复发风险，两组患者3年生存率分别为86%和77%，达拉非尼+曲美替尼同样体现获益趋势。

　　（3）BRAF V600E突变肺癌治疗

　　在一项临床II期研究中，达拉非尼+曲美替尼用于存在BRAF V600E突变，且此前接受过化疗等系统性治疗非小细胞肺癌患者时，联合治疗的客观缓解率（ORR）为68%，中位缓解持续时间（DoR）为9.8个月，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为10.2个月和18.2个月；用于未接受过系统性治疗的患者时，达拉非尼+曲美替尼的ORR为64%，中位DoR为10.2个月，中位PFS和OS分别为10.8和17.3个月。

　　（4）BRAF V600E突变未分化甲状腺癌治疗

　　达拉非尼+曲美替尼在临床II期研究中，治疗23例未分化甲状腺癌的ORR为61%，64%患者的缓解持续时间超过6个月，由于患者数据相对偏少，中位PFS和OS尚无数据报告，但前16例患者12个月无进展生存率和总生存率均接近80%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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