糖尿病发病率的增高是目前发达国家及发展中国家普遍关注的健康问题，全球糖尿病的发病率在2010年达到6.4%，而2030年将达到7.7%，既往对于糖尿病对肝癌的影响认为主要通过非酒精性脂肪性肝炎（NASH）来作用，然而，并非所有的糖尿病患者都合并脂肪肝，研究发现在糖尿病患者中NAFLD仅占20%~25%，但糖尿病如何导致肝癌的发生及影响预后，糖尿病本身是否为独立的肝癌发病的病因，或是通过其他疾病作用于肝癌目前并无定论。

与糖尿病密切相关的肝癌的风险因素：

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肥胖

十几年的研究一致认为肥胖导致的过度脂肪沉积与胰岛素抵抗及糖尿病密切相关。合并肥胖成为多数糖尿病患者的特征性表现，而体质量减轻可以大大减少糖尿病发病几率并恢复正常血糖。同时证据也显示体质量增加与许多癌症发生密切相关，如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、食管癌和肝癌等。肥胖独立于糖尿病与肝癌的发生及进展密切相关，最近的一项Meta分析，针对亚洲、美洲、欧洲的26个国家人群的前瞻性研究，结果显示在肥胖人群中，尤其是男性肥胖患者较正常体质量人群增加肝癌2倍的发病几率。这种关联性独立于糖尿病、病毒性肝炎感染及酒精的作用。同样对于HCC术后患者肥胖提示预后不良且BMI为HCC术后生存期的独立预测因子。体质量减轻能够减少肿瘤发生的研究较少，主要集中于乳腺癌的观察，体质量减轻减少了绝经后妇女乳腺癌的发病率。但体质量减轻是否可以减少肝癌发病还需要大样本长期随访研究证实。

2

丙型肝炎

HCV感染是最常引起肝癌发病的原因，以4%~5%的年累计发病率成为肝癌最常见的致病原因。Mehta等在美国进行了一项横断面调查，在9841例人群中，有2.1%的人抗HCV抗体阳性，而糖尿病人群中，抗HCV抗体阳性者占8.4%。在对年龄、体质量等多因素进行调整后发现40岁以上的HCV感染患者比无HCV感染人群发生糖尿病的几率高出4倍。在早期肝病阶段HCV感染较无感染者相比常伴随有更严重的胰岛素抵抗及糖尿病。HCV核心蛋白可以直接作用于肝细胞的胰岛素信号通路，使促炎症因子释放、甘油三酯的细胞内沉积，这些均有助于改变胰岛素信号通路，发挥类似胰岛素抵抗的作用。有研究发现即便在抗病毒治疗后获得了持续病毒学应答的患者，仍然有较高的糖尿病发生率，但也有研究提出相反的结论，Arase等在对2842位慢性丙型肝炎患者进行随访发现干扰素的治疗可以减少约2/3的糖尿病发生。尽管这些研究结论存在争议，但HCV感染与糖尿病和胰岛素抵抗的密切联系是存在的。在HCV感染患者中合并糖尿病则发生进展性肝硬化的几率明显升高，而发生HCC的几率也明显升高1.73~3.52倍，在HCV相关肝癌的发生过程中胰岛素抵抗是否参与作用仍需进一步研究证实。

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非酒精性脂肪性肝病

NAFLD是肝脏异常的病理状态，包括单纯性脂肪、NASH及肝纤维化，其中NASH是以肝细胞炎症、脂肪变、不同程度的纤维化为主要表现。目前普遍认为NAFLD是非病毒性肝炎引发肝癌的主要病因，其中NASH导致肝癌发病率逐渐升高。

但也有人认为NASH是代谢性疾病在肝脏的表现，与肥胖、糖尿病、代谢综合征密切相关，其肝外表现包括心血管疾病、慢性肾病、大肠癌、甲状腺功能异常，其中最显著的是糖尿病。流行病学数据提示了2种疾病之间的密切联系，在NAFLD患者中糖尿病比例是无NAFLD组的2倍，且NAFLD越严重发展为糖尿病的几率越高。而另一部分研究者认为糖尿病作为主导的病因，NAFLD只是糖尿病的表现。有研究认为在70%的2型糖尿病中存在不同程度的肝脏脂肪变，NASH作为进展性NAFLD的病理表现在糖尿病住院患者中占56%~76%，在门诊糖尿病患者中占22%~83%。然而NASH相关HCC的确切发病机制仍不明确。但胰岛素抵抗及高胰岛素血症是NAFLD的最明显的代谢异常的表现，其发生机制包括促炎症因子的释放增加、脂肪细胞因子分泌异常，消化道微生态的紊乱、脂肪的毒性作用、线粒体缺陷及氧化应激等。这些机制均可造成胰岛素受体及受体后水平的信号传导异常。因此NAFLD与糖尿病具有共同的病生理特点，两者是否通过同一代谢通路影响肝癌的发生发展目前仍需证据证实。