慢性疼痛是一个主要的临床问题。据多年前的估计，慢性疼痛影响着世界上高达30%的成年人。2014年美国疼痛协会报道慢性疼痛每年给美国经济造成超过6000亿美元的医疗支出、残疾补偿和生产力损失。药物、按摩、针灸、电刺激、神经阻滞和手术都是治疗慢性疼痛的传统疗法。这些方法对某些患者来说可能是有效的。然而，目前还没有完全和明确的方法来治疗慢性疼痛的药物或治疗方法。

　　疼痛是炎症的主要特征

　　组织损伤后局部释放的炎症介质--包括经典介质（如缓激肽、前列腺素、H+、ATP、神经生长因子）、促炎细胞因子和趋化因子以及新兴介质（比如细菌N-甲酰化肽和microRNA）可以直接刺激和敏感化位于周围组织初级传入神经元神经纤维上的痛觉感受器。免疫系统和神经系统之间的双向信号决定了慢性疼痛的发生和维持。神经炎症是由于周围神经系统中的神经胶质细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞的激活，以及包括常驻肥大细胞和巨噬细胞在内的免疫细胞的激活以及中性粒细胞和T细胞的浸润引起的。在外周，白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子α、缓激肽、P物质、降钙素基因相关肽、神经生长因子和前列腺素等炎症环境由常驻和浸润的免疫细胞以及感觉神经末梢释放。简而言之，炎症因子刺激神经细胞产生疼痛感觉。常见的疼痛包括神经和脊髓损伤引起的神经病理性疼痛、关节炎引起的炎性疼痛、癌症疼痛和药物治疗引起的疼痛。间充质干细胞（MSC）作为治疗传统药物无效的严重骨关节炎、神经性疼痛和顽固性肌肉骨骼疼痛的一种替代或有前途的方法，已被频繁地应用于疼痛的治疗。

　　神经痛

　　神经病理性疼痛是一种由神经损伤引起的相当顽固的疼痛，甚至在组织损伤愈合后也能持续数月至数年。在各种神经病理性疼痛模型中，间充质干细胞可以直接注射到病变部位，比如神经节内注射、脊髓内注射、脑内注射、肌肉注射、鞘内注射，还可以全身静脉注射。与椎间盘源性疼痛不同，神经病理性疼痛表现为许多临床形式，包括三叉神经痛和糖尿病神经病变。骨髓间充质干细胞和脐带间充质干细胞移植均能减轻脊髓损伤大鼠的神经病理性疼痛症状，两种细胞组在整体运动恢复和减轻痛觉过敏方面无明显差异；这些细胞在组织中存活了至少8周，并防止了因脊髓损伤而形成的空洞；但是脐带间充质干细胞的存活率和电生理指标明显优于骨髓间充质干细胞。最近，脂肪来源的间充质干细胞已经用于治疗8例药物治疗失败的神经性面部疼痛，间充质干细胞被注射到三叉神经的受累部位，在6个月时，这组患者的平均疼痛评分从7.5分降至4.3分（满分10分）。一名I型糖尿病患者出现手指严重缺血病变，接受骨髓间间充质干细胞治疗的2个月后手指疼痛减轻，对止痛药的需求减少；注射6个月后，不再需要止痛药，配合常规治疗，创面愈合。然而，由于治疗神经性疼痛的挑战，以及目前药物治疗、神经调节和综合治疗的局限性，对于对传统药物或干预反应不佳的患者，细胞治疗仍然是一种试探性的可能性。

　　膝骨关节炎

　　滑膜中白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的升高以及股外侧肌中TNF-α和IL-1β的升高都与骨性关节炎患者的疼痛和肌肉萎缩密切相关。间充质干细胞可以通过控制炎症、减少软骨丢失和提高软骨含量来减缓膝骨关节炎的进展。越来越多的研究表明，间充质干细胞的主要益处来自旁分泌活动。接受经皮关节内注射自体间充质干细胞的患者，注射24周后，患者在MRI上有统计学意义的软骨和半月板生长，活动范围增加，改良VAS疼痛评分降低，疼痛评分从4/10显著下降到0.38/10.不同剂量的MSC关节腔注射，都能做到6个月后所有剂量的患者WOMAC功能评分和疼痛评分都有下降，但是低剂量组患者的病情有反复的趋势。而且关节腔内注射高剂量组（1.0×108）MSC,在注射后6个月W可见厚而透明的软骨再生，软骨缺损面积缩小，膝关节功能和疼痛改善明显，无不良反应。随后，这个韩国团队跟踪这些患者2年，发现只有高剂量组的临床结果在两年后趋于平稳，而中低剂量组的疗效并不能维持2年。

　　但是西班牙团队临床研究发现不同剂量的MSC（1.0×107，1.0×108），单次注射1年后，患者的膝骨关节炎病情又开始复发。随后这个西班牙团队继续开展自体骨髓MSC联合PRP关节腔注射治疗膝骨关节炎，1年后的WOMAC评价发现MSC加PRP疗效和单独使用PRP的疗效没有统计学差异。注意，这只能解读为在1年的时间点，西班牙团队这次生产制备的MSC并没有发挥很好的治疗作用，不能解读为”MSC”没有治疗作用。因为同一个团队的前期研究就已经证明了MSC的疗效。回顾性评估了467例（483膝）接受MSC联合纤维蛋白胶支架植入治疗膝骨性关节炎的患者，至少随访5年，多因素分析显示，年龄越大、病情越重，预后越差，间充质干细胞数量越多，注射治疗的预后越好，但是单次的治疗对影像学指标的改善有限。在一项RCT研究中， 55名接受半月板部分切除术的患者，被随机分成两组，分别在术后注射透明质酸钠或两种不同剂量的同种异体骨髓间MSC（5×107，15×107），并对这些患者进行了两年多的随访，MSC治疗组患者的半月板体积显著增加（预先定义为15%的阈值），疼痛显著减轻。

　　其他肌肉骨骼疾病

　　特发性股骨头坏死是一种疼痛进展性的疾病，表现为股骨头塌陷和髋关节破坏。一项前瞻性研究，以评估培养的自体骨髓MSC与β-磷酸三钙（β-TCP）混合移植联合治疗晚期特发性股骨头坏死的安全性和有效性。入选10例3期患者，用自体血清培养自体骨髓间充质干细胞，将MSC（0.5~1.0×108）与β-TCP颗粒混合后与吻合血管的髂骨移植，治疗24个月后对患者进行评估，平均骨体积由56.5±8.5 cm3增加到57.7±10.6 cm3.根据日本骨科学会的平均临床评分从65.6±25.5分提高到87.9±19.0分。通过髓芯减压手术和注入MSC来治疗5名类固醇诱导的股骨坏死患者，中位随访时间为16个月，经过MSC治疗的患者临床症状改善明显，而且CT扫描证实骨坏死腔内有矿化骨形成。

　　间质性膀胱炎/膀胱痛综合征

　　间质性膀胱炎/膀胱痛综合征（IC/BPS）是一种以膀胱疼痛和刺激性排尿症状为特征的疾病，没有有效的治疗方法。虽然尿路上皮缺血/缺氧、细胞凋亡、脱落和炎细胞浸润是常见的组织病理学表现，但其原因仍很不清楚。将MSC注射到受伤的膀胱或者静脉注射，均能显著改善了上皮的剥脱、促进尿路上皮再生，以及神经丝的产生和血管生成，同时减少了炎症反应和肥大细胞的浸润。MSC通过分泌营养因子，如FGF-2、VEGF、MCP-1等，促进受损膀胱组织的愈合。膀胱注射间充质干细胞还可以显著提高大鼠膀胱容量和排尿阈值压力，抑制膀胱局部肥大细胞浸润，降低TNF-α、TGF-β和胶原纤维的表达。褪黑素和MSC联合用药对环磷酰胺诱导的急性间质性膀胱炎的保护作用优于单独用药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：干细胞疗法可用于糖尿病患者？

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