HCV治疗失败的管理

尽管过去十年来，慢性丙型肝炎的治疗取得了令人瞩目的进展，但大约一半的患者使用现在的治疗方法仍然发生治疗失败。在治疗完成6个月后，由常规定义为持续不可检测的血清HCV RNA的持续病毒学应答（SVR）发生在仅有限数量的初次治疗失败后进行再治疗的患者中。本文将讨论不同类型的丙型肝炎治疗失败，哪些患者可能对再次治疗有反应，预后的再次治疗SVR率，以及经历了先前治疗失败并且不是再次治疗的候选人的管理策略和实验方法。

治疗慢性HCV

基于干扰素的治疗慢性丙型肝炎自20世纪90年代初以来发展迅速1998年，食品和药物管理局（FDA）批准了干扰素α-2b加利巴韦林的组合，其成为慢性丙型肝炎患者的标准治疗病毒（HCV）感染。干扰素α-2b（300万单位[MU]，每周三次）加利巴韦林（1,000-1200毫克每日）分别在美国和欧洲的关键试验中产生了38％和43％的SVR率。这些研究还表明，HCV基因型2或3的患者比基因型1（SVR为66％vs 29％）更可能对治疗有反应。基因型1的患者治疗48周后SVR升高（与24周相比），

今天，目前治疗慢性丙型肝炎的选择是聚乙二醇化干扰素（正确的通用名称，通常也称为聚乙二醇化干扰素） - 干扰素的改变形式，其持续时间更长，可以每周一次注射一次，而不是每周三次每日利巴韦林。先灵的聚乙二醇干扰素α-2b（Peg-Intron）于2001年1月获得批准，2002年10月批准了罗氏的聚乙二醇化干扰素α-2a（Pegasys）。初步研究表明，聚乙二醇化干扰素单一疗法是标准干扰素单药治疗的两倍以上（SVR Pegasys vs Roferon-A的39％vs 19％，Peg-Intron对Intron A的23-25％vs 12％）。

治疗失败

尽管治疗方面有所改善，但许多患者仍然没有对慢性丙型肝炎的初步治疗作出反应.1这些包括复发者，在治疗过程结束后达到无法检测到的水平后，出现血清HCV RNA的再次出现（终止治疗反应）和无应答者，谁没有通过完成治疗实现病毒清除。一些患者经历突破性无反应，在连续治疗期间达到不可检测的病毒载量之后HCV RNA的增加。一些治疗期间HCV病毒载量没有降低，或只有1-2日志的适度减少。其他HCV RNA减少至少2个原木，但它们的病毒载量在治疗期间仍然可检测（通常称为部分反应）。经历HCV RNA显着降低的患者可能表现出血清肝酶降低，例如丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平和肝组织损伤减少，即使它们未达到检测不到的病毒载量。

再治疗

HCV治疗的改善提高了早期尝试治疗失败的人的可能性，可能会得到新的和更好的治疗方案的帮助。重新治疗的方法包括使用较高剂量的干扰素，更长的治疗持续时间，使用不同类型的干扰素，例如聚乙二醇化干扰素，以及添加利巴韦林或使用较高剂量。几个因素预测再治疗是否可能成功。复发的人比初始治疗期间HCV RNA明显下降的那些无应答者更有可能成功退出（即使没有达到检测不到的病毒加载）。

初期治疗的类型也起着重要的作用。使用相同方案的再治疗不可能是有益的，除非先前的剂量和/或治疗持续时间不足。复发或不响应可能是由于不符合规定的方案;如果是这种情况，更好的患者教育和副作用的管理可能会增加遵守和成功治疗的可能性。以前以较不有效的方案治疗失败的人可能会通过更有效的治疗来应对再治疗。接受干扰素单一疗法治疗前的患者比以前用标准或聚乙二醇化干扰素加利巴韦林治疗的患者更有可能对进一步治疗作出反应。

预测成功重新治疗可能性的其他因素包括较低的HCV病毒载量和HCV基因型2或3感染。

复发器的再治疗

初次HCV治疗后复发的患者比初始无应答者更有可能成功退缩。干扰素加利巴韦林的组合最初经FDA批准，用于治疗慢性丙型肝炎患者，在用干扰素单一疗法治疗后复发。在戴维斯及其同事进行的一项大型多中心研究中，48％的复发患者用干扰素单一疗法再次治疗，在治疗期间达不到可检测的病毒载量，但持续的反应率仅为5％.2相比之下，82％的初始复发者退后标准干扰素加利巴韦林的组合成为HCV RNA阴性，47％达到SVR。

迄今为止，仅发表了一项关于使用聚乙二醇干扰素加利巴韦林进行重新治疗的标准干扰素加利巴韦林初次治疗后复发患者的初步研究.3本研究中，55例患者用聚乙二醇干扰素α-2b 1.0 mg每周一次加利巴韦林1000-1200 mg /日或聚乙二醇干扰素α-2b 1.5 mg / kg，每周一次加利巴韦林每日800 mg;分别占32％和50％，达到SVR。

重新处理无应答者

关于再治疗的大多数公开信息来自于以前用干扰素治疗失败的患者的标准干扰素加利巴韦林的研究。SJ Cheng及其同事进行了9项随机对照试验（RCT）的Meta分析，其中包括789例患者.4经过6个月的标准联合治疗后，合并SVR为13％。联合治疗比干扰素单药治疗几乎是五倍。KJ Cummings及其同事进行的第二项荟萃分析显示有1241例RCT患者，其中941例患者[5]。在这项分析中，联合治疗后退组患者的合并SVR为14％，而单用干扰素治疗的患者则为2％。圣米格尔及其同事分析了1728例RCT患者，

再次治疗的另一种方法是在没有对标准干扰素单一疗法作出反应的患者中使用高剂量诱导型干扰素加利巴韦林。使用较高感应剂量的理由来自诸如AU Neumann及其同事的研究，他们每天超过14天显示10 MU与5 MU干扰素的HCV病毒载量下降更快，此外，最近的研究表明，早期病毒动力学与先前未接受高剂量诱导干扰素接着加标准剂量的干扰素加利巴韦林的未治疗患者的SVR率相关。对于以前的HCV治疗无效的患者，大剂量诱导干扰素研究较少。啊Malik及其同事研究了25名干扰素单一疗法无应答者，随机接受两种干扰素治疗方案之一.8一组每天接受10 MU标准干扰素治疗10天，其次为每日5 MU，共74天，然后每周5次，每次5 MU周;第二组从第11天开始接受相同的干扰素加利巴韦林治疗。三分之一（33％）接受感染性干扰素加利巴韦林的患者获得SVR，而没有接受感染性干扰素的患者。

因为它是如此新鲜，所以很少有关于使用聚乙二醇干扰素加利巴韦林的患者在以前用或不用利巴韦林的标准干扰素治疗前没有作出反应的发表研究很少。M. Buti及其同事发现，接受高剂量聚乙二醇化干扰素α-2b（3 mg / kg）的基因型1型HCV的以前未经治疗的患者在第12周经历了48小时内病毒载量的显着降低以及更高的HCV RNA清除率，与那些接受典型的聚乙二醇化干扰素剂量（0.5mg / kg）的患者相比.9 I. Jacobson及其同事正在对基因型1型HCV患者进行聚乙二醇化干扰素α-2b加利巴韦林的研究，对干扰素单一疗法或干扰素加利巴韦林。2本研究的初步数据显示，16％的基因型1患者以前的干扰素单药治疗失败并且每周服用聚乙二醇干扰素1.5 mg / kg，加利奈韦组，每天800 mg，达到SVR，而治疗聚乙二醇化干扰素的患者为27％每周加1.0mg / kg加利巴韦林每日1000-1200mg。然而，在用标准干扰素加利巴韦林对以前的联合治疗没有反应的患者中，再次治疗的SVR率仅为5-9％，两种治疗方案。相比之下，27％的聚乙二醇化干扰素每周治疗1mg / kg，加利奈韦列每天1000-1200mg。然而，在用标准干扰素加利巴韦林对以前的联合治疗没有反应的患者中，再次治疗的SVR率仅为5-9％，两种治疗方案。相比之下，27％的聚乙二醇化干扰素每周治疗1mg / kg，加利奈韦列每天1000-1200mg。然而，在用标准干扰素加利巴韦林对以前的联合治疗没有反应的患者中，再次治疗的SVR率仅为5-9％，两种治疗方案。

类似地，HALT-C试验调查员小组的Shiffman已经报道了一项关于聚乙二醇干扰素α-2a 180mg每周加利巴韦林每日1000-1200mg的患者的初步数据，该患者对具有或不具有利巴韦林的标准干扰素疗法没有反应以前接受干扰素单药治疗的患者的SVR率为34％，而最初接受标准干扰素加利巴韦林治疗的SVR率为11％。

无应答者的管理选项

总之，47％以前使用干扰素单药治疗复发的患者在用标准干扰素加利巴韦林治疗后获得了SVR，初步结果显示，用聚乙二醇干扰素加疗法治疗的患者的SRV率约为32-50％，接受典型的聚乙二醇化干扰素剂量（0.5 mg / kg）.9 I. Jacobson及其同事正在研究聚乙二醇干扰素α-2b加利巴韦林的利巴韦林。在干扰素单药治疗的无应答者中，13-15％的患者在使用标准干扰素加利巴韦林治疗后获得了SVR，而当聚乙二醇化干扰素加利巴韦林治疗后，其中25-40％达到SVR。

由于许多无应答者即使在使用最佳现有治疗方法进行再治疗后也无法实现SVR，因此无应答者的管理应包括确定谁最有可能成功撤退，以及无应答者是否可以从进一步治疗中受益。聚乙二醇干扰素加利巴韦林或实验方案的再治疗通常应保留给预测SVR的有利因素的患者，如先前的复发（而不是无反应），以前用干扰素单一疗法治疗（与组合治疗相反），部分病毒学应答（HCV RNA显着降低），较低的HCV病毒载量和/或基因型2或3。

患有晚期肝纤维化或肝硬化的患者（通过肝活检确定的3期或4期纤维化）在其疾病过程中进一步发展，并且在随后的5年时间内发展失代偿性或终末期肝衰竭的风险更大， 10年。这些人是额外治疗的候选人，包括实验性治疗。另一方面，只有轻度至中度（0-2级）纤维化的患者通常可以等待治疗的较新发展，尽管其肝健康应持续监测。

低剂量聚乙二醇化干扰素维持治疗可降低晚期纤维化患者发生失代偿性肝硬化和肝癌（肝细胞癌）的风险。已经观察到，即使其不能达到不可检测的病毒载量，这些患者中高达40％的患者也可能经历组织学反应（肝组织损伤的改善）。长期聚乙二醇化干扰素单一疗法是否对晚期肝病患者是有益的选择。