达克替尼的作用靶点及特点

　　达克替尼（PF299804）是二代不可逆性EGFR-TKI,靶向作用于EGFR/HER1，HER2和HER4.

　　由于达克替尼的不可逆性，从而具有具有更强的药效，但因其也可以作用于EGFR野生型的正常细胞，因而毒性反应亦更为显著。

　　达克替尼的用法用量、疗效

　　一般达克替尼的最低剂量为30mg,一天一次，口服。标准剂量为45mg,一天一次。

　　单臂、双盲2期研究ARCHER101显示，达克替尼一线治疗非小细胞肺癌的总体客观有效率为75.6%，中位疾病不恶化时间为18.2个月。

　　达克替尼与吉非替尼（易瑞沙）疗效、副作用比较

　　试验目的

　　另一项3期研究ARCHER1050旨在对比达克替尼和吉非替尼一线治疗EGFR突变的非小细胞肺癌疗效。

　　试验设计

　　ARCHER1050研究没有入组肺癌脑转移患者。

　　452名非小细胞肺癌EGFR突变阳性的患者，平均分为两组，一组为达克替尼标准剂量45mg,吉非替尼250mg,都是一天一次。

　　试验结果

　　结果显示，达克替尼与吉非替尼的中位疾病不恶化时间为14.7月vs 9.2个月，疾病控制率为74.9% vs 71.6%，疾病控制率两者差别不大。

　　在这项研究中，达克替尼降低了41%d的死亡风险，延缓疾病不恶化时间5.5个月。

　　不良反应

　　达克替尼组不良反应发生率为27.3%，主要是腹泻、甲沟炎、皮疹和黏膜炎，而吉非替尼组不良反应发生率为22.3%， 主要是肝脏毒性。

　　这项试验中66%的患者需要降低剂量，相比之下，吉非替尼组中这一数值仅为8%，

　　达克替尼与厄洛替尼（特罗凯）疗效比较

　　试验数据来源

　　回顾分析肺癌EGFR一线厄洛替尼对比达克替尼的数据。该数据是ARCHER1009(NCT01360554)和A7471028(NCT00769067)两项试验数据的综合分析。

　　试验分组

　　筛选出121例经一线或二线化疗后出现进展的EGFR突变的晚期 非小细胞肺癌患者，随机分组至达克替尼治疗组（53 例）与厄洛替尼治疗组（48 例）。

　　试验结果

　　研究结果发现，121例EGFR 突变的患者，达克替尼组中位疾病不恶化时间为10.9个月，而厄洛替尼组对应为9.6个月，中位疾病不恶化时间更长。

　　但是疾病总生存期差不多，达克替尼组 26.6 个月，厄洛替尼组24.1个月。

　　对19外显子缺失者的疗效

　　对于19外显子缺失者，达克替尼组中位无进展生存期为14.6个月，厄洛替尼组对应为9.6个月。在总体生存期比较上，达克替尼组为 26.6个月，厄洛替尼组为24.2个月。

　　在总体生存期上两者相差不大，在中位疾病不恶化时间上，19外显子突变的患者更有优势。

　　总结

　　从现以上达克替尼和吉非替尼、厄洛替尼相比的两项研究看，达克替尼的中位疾病不恶化时间较一代EGFR-TKI优势明显。很可能成为一线治疗选择。

　　但二代TKI想要完全替代一代TKI在一线治疗中的地位，可能还为时尚早！

　　因为一代TKI已上市十年，得到临床验证，目前研究只是疾病不恶化时间的延长，还需综合考量总生存是否获益、毒副反应的耐受程度以及经济成本等多方因素。

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