奥西替尼耐药后出现MET扩增，如何处理？

　　1.出现MET扩增可以采用奥希替尼联合MET抑制剂如克唑替尼。

　　2. 出现MET扩增，采用奥希替尼+沃利替尼（salvolitinib）治疗，其客观有效率（ORR）可以达到33%。

　　沃利替尼(Volitinib,HMPL-504，AZD6094)是上海和记黄埔医药自主研发的创新抗癌药，是一种小分子新型靶向治疗药物，是高选择性c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂。

　　1b期TATTON研究分析，对于既往T790M阳性使用过奥希替尼治疗，耐药后采用奥希替尼+沃利替尼（salvolitinib）治疗，其客观有效率（ORR）可以达到33%。

　　在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此研发了新药U3-1402.该药是靶向HER3的一款ADC（抗体偶联药物），用全人源化HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂连接在一起，使抗体上连接更多细胞毒素，从而可能具有更强杀伤肿瘤的效果。

　　在全球性1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括一/二代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%（肿瘤缩小范围3%-80%），DCR（疾病控制率）达到100%！U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效！

　　U3-1402安全性可接受：常见不良反应与传统化疗药物类似，超过三分之二的不良反应为轻度1-2级，只有4例3-4级不良反应，最高剂量6.4mg/kg下发生3例4级骨髓抑制，没有患者因不良事件发生严重肺部不良事件及死亡。

　　U3-1402的临床试验仍在持续招募患者入组中，推荐剂量为5.6mg/kg,静脉滴注，每三周一次。

　　新药JNJ-372为EGFR及cMET双抗。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

　　结果，在后线治疗中，ORR达到了30%，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

　　对EGFR20ins患者进行亚组分析，JNJ-372的DCR达到100%！ORR为30%。

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