“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”。在HER2阳性乳腺癌的治疗历程中，曲妥珠单抗可谓HER2阳性乳腺癌治疗史上的一座里程碑，该药无论在新辅助治疗还是辅助治疗中都有杰出表现，给患者带来了较多获益，使患者看到了治愈希望。后靶向治疗时代，具有“魔术子弹”之称的ADC药物T-DM1诞生。基于EMILIA研究和KATHERINE研究的数据，T-DM1让我们看到了HER2阳性早期乳腺癌和转移性乳腺癌患者的生存获益，并成为在我国上市的首款抗癌ADC药物。T-DM1为何如此优秀？其相关研究结果如何？又给患者带来哪些意外惊喜？我们特邀两位KATHERINE研究的PI,山东省肿瘤医院王永胜教授和中山大学肿瘤防治中心王树森教授为我们详解T-DM1的实验相关数据及研究带来的启示。

　　从ADC（Antibody-Drug-Conjugates）概念的提出，到如今我国首个ADC药物（T-DM1）获批的数百年间，科研人员对该类药物投入了大量心血。历经千难万险，受世界瞩目的T-DM1以其优秀疗效，在短短时间内分别在美国、欧洲和中国获批用于接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后有残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

       2020年中国乳腺癌精准诊疗云峰会上，罗氏集团医学副总监、KATHERINE研究全球注册申请临床负责人宋春艳女士为我们讲述了T-DM1的研发过程及相关作用机制。

　　战斗中的新武器：ADC药物简介

　　化疗作为重要治疗手段，在乳腺癌患者治疗中占据一定地位。但普通小分子化疗药特异性低，还会给患者带来一定的毒副作用，临床中许多患者谈“化疗”色变。随着近年来基因组学、分子生物学等学科的快速发展和融合，在乳腺癌治疗领域，符合“精准治疗”理念的ADC药物应运而生。

　　ADC即抗体药物偶联物，由单克隆抗体、细胞毒药物、连接体三部分构成。ADC类药物结合了单克隆抗体的高靶向选择性和细胞毒药物的高效性，在提高抗体药物疗效的同时也扩大了细胞毒药物的临床应用范围。其作用机理是通过单克隆抗体的靶向作用特异性地识别肿瘤细胞表面抗原，然后利用细胞本身具备的内吞作用使细胞毒药物进入肿瘤细胞发挥作用，从而增加药物递送、减少正常组织的药物暴露，改善治疗窗，达到杀死肿瘤细胞的目的。

　　生而不凡：ADC新秀T-DM1的作用机制

　　经过研究者对其肿瘤抗原选择性抗体、强效细胞毒药物和不同连接体类型的评估并进行多次体内外实验尝试，最后确定单克隆抗体部分为曲妥珠单抗，细胞毒药物为DM1（微管蛋白：美登素衍生物），并将二者通过稳定的MCC连接体进行结合，从而产生了Trastuzumab-DM1（T-DM1）。

　　T-DM1抗体部分保留了曲妥珠单抗特异性的作用机制，作为有效抗体，曲妥珠单抗具有亲和性和靶点选择性强的特点，能够准确带领细胞毒药物与肿瘤细胞进行结合。当T-DM1进入人体后，曲妥珠单抗部分就会与肿瘤表面的HER2受体进行结合。然后通过肿瘤细胞本身的内吞作用，细胞毒药物进入肿瘤细胞，在溶酶体的降解作用下释放游离DM1，从而发挥细胞毒作用，达到杀死肿瘤细胞的目的。

　　DM1是一种高效抗肿瘤微管抑制剂，其作用比紫杉烷和长春花生物碱更强效。当曲妥珠单抗与HER2阳性细胞结合时，此种治疗方式只针对带有HER2阳性的癌细胞起作用，不会伤害到其他正常的细胞，因此在毒性减弱的情况之下，还能够继续给予患者化疗。

　　在WSG-ADAPT研究中，研究者发现给予患者T-DM1后，患者基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）水平会有升高，说明T-DM1可诱导肿瘤免疫微环境改变，这也为今后T-DM1的开发和研究提供了重要方向。如患者需要，请在线咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650。

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