冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）是多发性骨髓瘤（MM）的无症状前兆阶段。目前，SMM患者的治疗主要是积极监测，直至进展为MM.SMM具有高度异质性，进展为MM的风险不一致，然而大多数中/高危SMM终将进展为MM.多项研究显示，早期干预可能给中/高危SMM患者带来临床获益，但目前尚无可选的治疗药物。

　　达雷妥尤单抗（Daratumumab）是一种人源化、抗CD38 IgG1κ单克隆抗体。GEN501研究和SIRIUS研究显示，达雷妥尤单抗能够使复发难治性MM患者实现深度、持久的缓解，且具有良好的安全性。基于此，研究者启动了一项随机、开放、多中心的Ⅱ期临床研究——CENTAURUS研究，旨在探索达雷妥尤单抗在中/高危SMM患者中的疗效与安全性，以期延缓中/高危SMM向MM进展。

　　研究方法

　　患者入组标准

　　≥18岁、确诊为中/高危SMM时间＜5年，东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0分或1分。中/高危MM是指骨髓浆细胞（PCs）≥10%或<60%，且至少满足以下任意一条：血清M蛋白≥3 g/dl(IgA≥2 g/dl)，尿M蛋白>500 mg/24h,异常轻链（FLC）比例<0.126或>8，同时血清M蛋白为1~3 g/dl；或血清FLC绝对值≥100 mg/L,同时异常FLC<0.126或>8(方案修订后添加的标准)。

　　关键排除标准

　　存在至少一项2014年国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准中定义的SLiM-CRAB典型骨髓瘤事件，包括骨髓PCs≥60%、异常轻链比值≥100、骨骼磁共振成像（MRI）发现1个以上病灶、血钙升高、肾功能不全、贫血、骨病、预处理临床实验室检查结果表明临床相关器官功能障碍(中性粒细胞绝对值<1.0×109/L,血小板<75×109/L,天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶>2.5倍正常值，总胆红素>1.5倍正常值)，以及原发性全身性AL(免疫球蛋白轻链)型淀粉样变。此外还排除同时使用双膦酸盐治疗的SMM或MM患者。

　　治疗

　　将123名患者随机分为3组（1:1:1），分别接受长疗程高强度、长疗程中等强度和短疗程达雷妥尤单抗治疗。达雷妥尤单抗16 mg/kg静脉注射，8周为一个周期。长疗程高强度组：在治疗的第1周期，每周注射1次达雷妥尤单抗；第2、3周期每2周注射1次；在第4~7周期每4周注射1次，在8~20周期，每8周注射1次。长疗程中等强度组：第1周期每周注射1次，在第2~20周期，每8周注射1次。短疗程组：患者只接受1个周期治疗，每周注射1次达雷妥尤单抗。患者一直接受随访直至疾病进展，持续监测至研究结束（自最后1例患者接受达雷妥尤单抗治疗，已有4年）。

　　治疗终点与评估

　　共同主要终点为完全缓解(CR)率和每患者年疾病进展(PD)/死亡率。CR率是指达到≥CR（CR或严格意义的CR）患者的比例。CR率的初步评估在最后一位患者随机化入组后进行。PD/死亡率是指进展为MM或死亡的患者人数除以所有患者每患者年的无进展生存期(PFS)总持续时间。次要终点包括总缓解率(ORR)、PFS、总生存(OS)和生化或诊断(BOD)PFS.

　　研究结果

　　有效性

　　两次随访截止前，所有组均未达到CR率＞15%。延长随访时间(临床截止日期2018年6月29日)后，长疗程高强度组、长疗程中等强度组和短疗程组的ORR分别为56.1%(90%CI:42.1–69.4%)、53.7%(90%CI:39.8–67.1%)和37.5%(90%CI:24.7–51.7%)。截止2018年6月29日，长疗程高强度组、长疗程中等强度组和短疗程组分别有5例（12.2%）、7例（17.1%）和10例（24.4%）患者经历疾病进展。

　　长疗程高强度组、长疗程中等强度组和短疗程组的每患者年PD/死亡率分别为0.055(80%CI:0.014–0.096)、0.102(80%CI:0.044–0.160)和0.206(80%CI:0.118–0.295)；延长随访期后分别为0.059(80%CI:0.025–0.092)、0.107(80%CI:0.058–0.155)和0.150(80%CI:0.089–0.211)。

　　截止2018年6月29日的临床截止日期，所有治疗组均未达到中位PFS（mPFS）。长疗程高强度组、长疗程中等强度组和短疗程组的12个月PFS率分别为95.1%(90%CI:85.0-98.4%)、87.5%(90%CI:75.7-93.8%)和84.0%(90%CI:71.0-91.5%)；24个月PFS率分别为89.9%(90%CI:78.5–95.4%)、82.0%(90%CI:69.0–89.9%)和75.3%(90%CI:61.1–85.0%)。长疗程高强度组和长疗程中等强度组的mPFS尚未达到，而短疗程组的mPFS为15.1个月(90%CI:11.6-23.3)。OS数据尚不完整，随访还在进行中。

　　安全性

　　安全性分析包含122名患者。截至2018年6月29日，长疗程高强度组和中等强度组的所有患者，短疗程组92.5%的患者发生不良事件（AEs）。最常见的治疗时出现的AEs（TEAEs）包括疲劳、上呼吸道感染、咳嗽、失眠、头痛、腹泻、关节痛和恶心。在所有治疗组中，≥10%的患者没有发生血液系统TEAE.长疗程高强度组、长疗程中等强度组和短疗程组的3/4级TEAE发生率分别为43.9%、26.8%和15.0%；严重AEs发生率分别为31.7%、14.6%和10.0%。最常见的3/4级TEAE是高血压和高血糖。3/4级TEAE感染发生率≤5%。

　　在临床试验截止时，CR率>15%的主要终点没有达到，这表明达雷妥尤单抗单药治疗可能不足以根治SMM.然而，PD/死亡率和ORR数据表明达雷妥尤单抗单药具有SMM治疗活性。此外，PFS数据表明，与短期给药相比，达雷妥尤单抗单药治疗可延缓疾病进展。总之，对于中/高危SMM患者，达雷妥尤单抗单药治疗具有活性，且患者可耐受。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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