对于新诊断的费城染色体阳性（Ph+）成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者，多采用强化化疗加TKI治疗，然后在首次缓解后进行异基因造血干细胞移植(HSCT)。在常规化疗基础上加用TKI可显着改善治疗结局，但治疗相关耐药和毒副反应导致远期疗效不理想。
近十年来患者结局和毒性均有所改善，其中包括三代TKI ponatinib纳入一线使用，它对ABL1酪氨酸激酶结构域中的守门员突变Thr315Ile有活性，可规避最一代和二代TKI常见的耐药机制，从而改善患者结局，3年总生存率为83%，完全分子学缓解率更高。而达到完全分子学缓解（定义为10000个单核骨髓细胞中白血病原始细胞<1个），对于未接受异基因体造血干细胞移植(HSCT)的Ph+ALL患者来说，与总生存期改善密切相关。
贝林妥欧单抗是CD3–CD19双特异性T细胞衔接系统，其联合达沙替尼作为新诊断Ph+成人ALL患者达沙替尼联合糖皮质激素诱导治疗后的巩固治疗方案，将完全分子学缓解的患者比例从诱导后的29%增加至2个周期贝林妥欧单抗后的60%，38%的患者接受了HSCT，4年OS可达78%，证实了TKI联合贝林妥欧单抗这一无化疗方案的可行性。
高达75%的复发患者中检测到ABL1 944C→T(Thr315Ile)，一代或二代TKI中该突变是Ph+ALL治疗耐药的主要机制，而普纳替尼是一种强效泛BCR–ABL1 TKI，在ABL1 944C→T(Thr315Ile)时仍具有活性。
鉴于普纳替尼和贝林妥欧单抗在Ph+ALL患者中的明确疗效，以及许多使用一代或二代BCR–ABL1 TKI治疗的患者复发伴ABL1 944C→T(Thr315Ile)，MD安德森癌症中心Elias Jabbour教授等提出假设，即普纳替尼联合贝林妥欧单抗的无化疗联合治疗将产生深度且持久的缓解，有可能克服患者对异基因HSCT的需求。并在Ph+ALL（包括新诊断和复发/难治）和急变期慢性髓系白血病患者中展了一项2期研究，近日发表于《Lancet Haematology》。
该研究是在MD安德森癌症中心开展的单中心2期研究，旨在评估普纳替尼联合贝林妥欧单抗治疗Ph阳性急性淋巴细胞白血病或急变期慢性髓系白血病（CML）患者的疗效和安全性。主要入组条件：纳入年龄≥18岁；确诊为新诊断Ph阳性急性淋巴细胞白血病、复发或难治性Ph阳性急性淋巴细胞白血病或处于急变期的慢性髓性白血病的患者，接受过1个或2个疗程化疗（不考虑BCR–ABL1 TKI使用情况）的患者可入组新诊断队列；ECOG体能状态评分≤2；总胆红素≤2×ULN或≤2.4 mg/dL，ALT和AST≤3×ULN，血清脂肪酶和淀粉酶≤3×ULN。排除未控制的心血管疾病或临床显着CNS异常的患者，但CNS白血病（脑脊液中白血病原始细胞细胞学检查阳性）患者可入组。
每6周一个周期，最多5周期。贝林妥欧单抗在第1周期第1-4天给药9μg/天，随后第5-28天增加至28μg/天，后为2周无治疗间期；第2-5周期给药剂量为28μg/天，持续4周，之后是2周停药期。普纳替尼在第1周期每日口服30 mg，一旦完全分子学缓解则将帕纳替尼减至每日15 mg。完成贝林妥欧单抗治疗后普纳替尼应作为维持治疗至少继续使用5年。此外交替给予鞘内甲氨蝶呤12 mg和阿糖胞苷100 mg作为CNS预防，每周期给药3次，共给药12次；入组时CNS受累的患者根据标准治疗接受CNS鞘内化疗；推荐预防性抗菌药、每天75-100 mg阿司匹林和一种他汀类药物。
新诊断Ph+ALL患者的主要终点是完全分子学缓解（定义为PCR未检测到BCR–ABL1转录本，灵敏度0.01%），复发/难治性患者或急变期CML患者的主要终点为总体缓解（定义为完全缓解和完全缓解伴不完全血液学恢复）；次要终点包括安全性、无事件生存期和总生存期。共入组入组60例患者，包括40例（67%；中位年龄57岁）新诊断Ph+ALL患者，14例（23%；中位年龄38岁）复发/难治性Ph+ALL患者，6例（10%；中位年龄69岁）急变期CML。32例(53%)患者为男性，28例(47%)为女性；51例(85%)患者为白人或西班牙裔。40例新诊断Ph+ALL患者中有30例(75%)携带P190融合蛋白。三个队列中CD19表达中位数为99.8%。
新诊断Ph+ALL队列：40例中的12例(30%)在入组时为完全缓解。28例可评估患者中的26例(93%)达到完全缓解，1例(4%)达到完全缓解伴血液学不完全恢复。32例可评估患者中有30例(94%)在第1周期后通过流式细胞术检测到MRD阴性，所有32例(100%)可评估患者均在第2周期后达到MRD阴性。治疗1个周期后，38例可评估患者中的26例(68%)达到完全分子学缓解，33例(87%)在治疗过程中的任何时间达到完全分子学缓解。总体而言，在新诊断Ph+ALL队列的25例检测患者中，22例(88%)达到MRD阴性（NGS;1×10-6）；22例患者中的3例(14%)在3、6和29个月时通过PCR可检测到BCR–ABL1。
复发/难治性Ph+ALL队列：1例患者在入组时达到完全血液学缓解，14例中的13例(93%)可评估血液学缓解。11/13例达到(85%)完全缓解，1例(8%)达到完全缓解伴血液学不完全恢复；所有血液学缓解均发生在一个周期后。14例患者中的12例(86%)在第1周期后和13例(93%)在2个周期后达到MRD阴性（流式）。10例(71%)患者在第1个周期后和11例(79%)患者在5个周期后达到完全分子学缓解。
急变期CML队列:2例入组时存在CNS受累。6例患者中5例(83%)达到完全缓解或完全缓解伴血液学不完全恢复，1例(17%)患者最佳缓解为部分缓解。6例患者中的4例(67%)在第1周期后通过流式证实MRD阴性，5例患者(83%)在研究任何时间达到MRD阴性。完全缓解或完全缓解血液学不完全恢复的5例患者中有1例(20%)在第1周期也达到完全分子学缓解。6例患者中仅有2例(33%)的最佳总体缓解为完全分子学缓解。
新诊断Ph+ALL队列：接受的中位周期数为5，38例(97%)患者持续血液学缓解；仅1例患者在首次缓解时接受了异基因HSCT，该患者因持续可检测到BCR–ABL1转录水平0.01–0.05%而接受移植。37例未接受异基因HSCT患者的中位缓解持续时间为15个月。40例患者中的6例(15%)中止了方案治疗。
复发/难治性Ph+ALL队列：接受的中位周期数为3。缓解的13例患者中的6例(46%)进行了异基因HSCT（1例随后复发；5例仍存活），4例(31%)患者未移植但随后复发，1例在完全缓解时死亡，2例患者在未移植的情况下持续缓解。10例(71%)患者没有完成5个周期的治疗。急变期CML队列:接受的中位周期数为3。6例患者中的3例(50%)随后复发，其中1例患者的免疫表型转变为CD19表达缺失的髓系急变期CML；另外2例患者在未接受异基因HSCT的情况下持续缓解。5名例(83%)患者没有完成5个周期的治疗。
整个队列的中位随访持续时间为16个月，其中新诊断Ph+ALL队列为15个月，复发/难治性Ph+ALL队列为22个月，急变期CML队列为25个月。新诊断Ph+ALL队列：估计的1年无事件生存率为95%，总生存率为95%，该队列中未观察到复发和白血病相关死亡。在事后分析中，入组时完全缓解的患者与入组时有活动性疾病的患者之间未观察到1年无事件生存率（完全缓解患者为100%，活动性疾病患者为92%；p=0.33）和1年总生存率（100%vs 92%；p=0.33）的差异。复发/难治性Ph+ALL队列：估计的1年无事件生存率为57%，总生存率为79%。13例患者中的5例(38%)持续缓解超过12个月（4例接受了异基因HSCT，1例未移植），4例（29%的患者死于进行性白血病，1例(7%)患者在失访后死于未知原因。急变期CML队列：估计的1年无事件生存率为50，总生存率为100%。
未发生4-5级药物相关不良事件。≥5%的最常见严重不良事件为感染和发热性中性粒细胞减少(22/60[37%])、脂肪酶和淀粉酶浓度升高(5/60[8%])、ALT或AST升高(4/60[7%])、高血压(4/60[7%])、疼痛(4/60[7%])和高血糖(3/60[5%])。事后分析发现，181起不良事件中有115起(64%)发生在第1周期，55起(30%)发生在第2-5周期，11起(6%)发生在普纳替尼单药维持治疗期间。60名患者中有5名(8%)因不良事件而减少了研究药物的剂量。3例(5%)患者因相关不良事件而停用普纳替尼，1例(2%)患者因相关不良事件而停用贝林妥欧单抗。在一项事后分析中，17例年龄≥60岁的患者中有3例(18%)因治疗相关不良事件而停用一种研究药物，而年龄<60岁的患者中无一因治疗相关不良事件而停药。此外未观察到给药相关死亡。
该研究有多个创新：除鞘内化疗外，治疗方案无化疗；既往研究为贝林妥欧单抗和TKI序贯给药，而本研究是在相同的治疗周期中联合给药；研究纳入所有年龄的成人，包括CNS病变患者，而这些患者经常被其他贝林妥欧单抗研究所排除2。
本研究发现，对于Ph+ALL或急变期CML患者，普纳替尼联合贝林妥欧单抗的无化疗联合方案安全有效。在新诊断Ph+ALL患者中完全分子学缓解率为87%，1年总生存率为95%，未观察到复发；尽管该队列中仅1例患者接受了异基因HSCT巩固治疗，但仍观察到了这一令人鼓舞的结果。异基因移植率极低(2.5%)，这与大多数其他Ph+ALL的前瞻性研究（相当大比例的患者在首次缓解时接受了异基因HSCT）形成对比，也许在首次缓解时无需常规进行异基因HSCT。
值得注意的是，该联合方案不存在与常规细胞毒化疗相关的毒性，未报告与治疗相关的4-5级不良事件，但部分患者因低级别不良事件导致研究药物剂量减少或停药。联合方案治疗新诊断Ph+ALL患者的中位周期数是，而复发/难治性Ph+ALL和急变期CML患者为3。综上所述，本研究的深度分子学缓解和初步的无病随访表明，普纳替尼联合贝林妥欧单抗的毒性较低，并可能无需HSCT而治愈Ph+成人ALL患者。此外复发/难治性Ph+ALL和急变期CML患者的完全分子学缓解率较低(分别为11/14[79%]和2/6[33%])。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：普纳替尼/帕纳替尼(PONATINIB)在慢性期慢性髓系白血病患者中有何疗效？
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