腹泻是肿瘤化疗常见的不良反应，临床管理上需及时有效处理，以防脱水、电解质紊乱和肾功能不全等并发症，保证化疗药物的剂量强度以及患者的生活质量。腹泻如不及时处理，可引发各种并发症，并增加临床治疗和管理成本。因此在奈拉替尼相关安全性管理中，腹泻的预防性干预环节十分重要。

　　洛哌丁胺是单纯性轻度至中度腹泻药物管理的主要手段，在TKI药物治疗中，可作为腹泻的预防性或解救性使用。近年来，奈拉替尼的安全性研究也对洛哌丁胺预防方案的疗效进行评估。

　　NSABP FB-8是一项多中心、开放标签、剂量递增的Ⅰ期临床研究，旨在评价转移性HER2阳性患者中每周紫杉醇与奈拉替尼、曲妥珠单抗联合使用的疗效和安全性。该研究首次提出洛哌丁胺强化预防方案，在奈拉替尼200 mg剂量组的患者中，自第1个治疗周期开始进行预防性治疗，研究结果显示，尽管研究例数较少（21例），但引入洛哌丁胺预防后可将患者3级腹泻的发生率从引入前的38%降至0%。

　　ExteNET研究结果提示，在奈拉替尼治疗首个周期内预防性给予洛哌丁胺，对腹泻具有一定的预防作用。目前正在积极探索这种预防方案的CONTROL研究，是一项国际性、开放标签的Ⅱ期研究，旨在评估1~2个治疗周期的洛哌丁胺或联合布地奈德/考来替泊在奈拉替尼治疗早期HER2阳性乳腺癌患者相关腹泻中的预防作用。2019年圣安东尼奥乳腺研讨会（SABCS）上发表更新的研究纳入501例在1年内完成曲妥珠单抗辅助治疗的Ⅰ～ⅢC期HER2阳性乳腺癌患者。其研究结果显示，3级以上腹泻的发生率（主要研究终点）在洛哌丁胺预防组为31%，在洛哌丁胺+布地奈德治疗组为28%，在洛哌丁胺+考来替泊组为21%，在洛哌丁胺按需+考来替泊组为34%，在奈拉替尼剂量递增+洛哌丁胺按需组为15%；而ExteNET研究中（未进行洛哌丁胺预防方案治疗）3级以上腹泻的发生率为40%。与ExteNET研究的16.8%比较，CONTROL研究中，除洛哌丁胺预防队列外，由于腹泻导致的奈拉替尼停药的患者比例在其他队列中都更减低。其中洛哌丁胺+考来替泊组停药率仅为3.7%，奈拉替尼剂量递增+洛哌丁胺按需组停药率也仅3.3%，且多数患者停药发生在治疗的第1个月。CONTROL研究表明，洛哌丁胺预防方案可减少奈拉替尼相关性腹泻的发生率、严重程度和持续时间，且在预防方案中添加布地奈德或考来替泊可进一步减少腹泻发生，并减少奈拉替尼治疗过程中的减量和停药等。洛哌丁胺的预防性干预，通过早期控制腹泻事件，有助于改善奈拉替尼治疗的长期依从性，并确保奈拉替尼的临床获益。待所有患者完成奈拉替尼治疗12个月，该研究将公布包括疾病生物标志物以及粪便微生物组学研究的完整结果。

　　基于相关研究结果，目前推荐的洛哌丁胺的使用剂量为：作为预防可增加到最大16mg/d；新发腹泻治疗时，推荐首次4mg，随后每4 h或每次排便后服用2mg（最多16mg/d），直至12h无腹泻。洛哌丁胺预防研究的安全性数据显示，预防可使3级腹泻的发生率降低为0%~17%，而相对应的未接受预防的试验中，腹泻发生率仍有30%~53%。此外也有研究表明，同时服用洛哌丁胺和奈拉替尼安全，耐受性良好，洛哌丁胺对奈拉替尼药代动力学参数的影响较小，因此，不影响奈拉替尼治疗效果。总体来说，洛哌丁胺预防治疗相对安全和有效，是目前奈拉替尼相关腹泻管理的一线治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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