在一项III期AGILE研究中，与安慰剂和阿扎胞苷相比，依维替尼和阿扎胞苷显着改善了新诊断的IDH1突变急性髓性白血病(AML)患者的无事件生存期(EFS)、反应和总生存期(OS)不适合进行诱导化疗。这种临床益处得到了良好的健康相关生活质量、不依赖输血的发生率以及与急性白血病治疗相关的预期不良事件群的支持。研究结果由AGILE研究人员在2022年4月21日出版的《新英格兰医学杂志》上发表。
作者在研究背景中写道，编码异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)基因的体细胞突变发生在6-10%的AML患者中。一些研究表明IDH1突变的AML与年龄较大和预后较差有关，尤其是在正常核型的情况下。
老年患者和不能接受强化诱导化疗的患者（不适合的患者）接受强度较低的非治愈性方案。在阿扎胞苷中添加维奈托克与不适合突变不可知AML患者的OS显着改善有关。尽管取得了这一进展，但不适合的AML患者预后不佳。改善结果的一种策略是使用针对分子改变的新药物。
依维替尼是一种一流的、口服、强效、靶向小分子突变IDH1抑制剂。在涉及血液系统恶性肿瘤和实体瘤患者的研究中，它已显示出作为单一药物的临床活性。一项涉及23名新诊断的IDH1突变AML患者的Ib期研究的数据显示，依维替尼和阿扎胞苷联合治疗的临床活性令人鼓舞。依维替尼单一疗法在美国被批准用于患有复发性或难治性IDH1突变的AML的成人或新诊断的IDH1突变的AML患者，这些患者年龄在75岁或以上，或有排除强化化疗的共存疾病。
在AGILE的III期研究中，研究人员将新诊断的IDH1突变的AML患者随机分配，这些患者不符合强化诱导化疗的条件，接受口服依维替尼和皮下或静脉注射阿扎胞苷，或接受匹配的安慰剂和阿扎胞苷。主要终点是EFS，定义为从随机化到治疗失败（例如，患者在第24周前没有完全缓解）、缓解后复发或任何原因死亡的时间，以先发生者为准。意向治疗人群包括146名患者，其中依维替尼和阿扎胞苷组有72名患者，安慰剂和阿扎胞苷组有74名患者。
中位随访12.4个月时，依维替尼和阿扎胞苷组的EFS显着长于安慰剂和阿扎胞苷组（治疗失败、缓解复发或死亡的风险比[HR]为0.33，95%置信区间[CI]0.16至0.69；p=0.002)。依维替尼和阿扎胞苷组患者在12个月时保持无事件的估计概率为37%，安慰剂和阿扎胞苷组为12%。依维替尼和阿扎胞苷的中位OS为24.0个月，安慰剂和阿扎胞苷的中位OS为7.9个月（死亡HR0.44，95%CI0.27至0.73；p=0.001）。3级或更高级别的常见不良事件包括发热性中性粒细胞减少症（依维替尼和阿扎胞苷组为28%，安慰剂和阿扎胞苷组为34%）和中性粒细胞减少症（分别为27%和16%）；任何级别的出血事件发生率分别为41%和29%。依维替尼和阿扎胞苷组任何级别的感染发生率为28%，安慰剂和阿扎胞苷组为49%。14%的接受依维替尼和阿扎胞苷的患者和8%的接受安慰剂和阿扎胞苷的患者发生任何级别的分化综合征。
作者评论说，这项III期研究表明，依维替尼和阿扎胞苷的联合治疗与与急性白血病治疗相似的不良事件相关，并且在延长EFS、增加完全缓解的可能性和延长患有急性白血病的患者的OS方面有效。年龄较大或不适合诱导化疗的IDH1突变AML。接受依维替尼和阿扎胞苷的患者出现持久而深度的反应，并经常清除IDH1突变，这一发现突出了靶向突变IDH1蛋白的益处。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：艾伏尼布/依维替尼(TIBSOVO)给急性髓性白血病患者带来怎样的影响？
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