图卡替尼是HER2蛋白的酪氨酸激酶抑制剂。与拉帕替尼和neratinib一样，图卡替尼是一种口服TKI。然而，图卡替尼仅阻断HER2，与其他针对多种受体的药物相比，导致皮疹和腹泻等脱靶效应更少。图卡替尼在中枢神经系统中表现出显著活性，体外研究也显示对多种HER2变异有效。

　　一项II期篮子试验（NCT04579380）正在评估图卡替尼+曲妥珠单抗（+氟维司群，在激素受体（HR）阳性HER2突变乳腺癌中）在HER2扩增或突变实体瘤中的疗效。

　　HER2CLIMB试验显示，曲妥珠单抗/图卡替尼/卡培他滨三药联合方案疗效较好，有CNS活性。也有临床前研究探索了图卡替尼治疗HER2突变的疗效。Peterson等人的研究显示，在携带V777L的结肠癌PDX模型和携带S310Y的胆囊癌、胃癌PDXs中，图卡替尼单药治疗是有效的，联合曲妥珠单抗更有效。此外，图卡替尼单药以及联合曲妥珠单抗治疗L755S有效。Veeraraghavan等人研究了TKIs在携带L755S变异的ER阳性BT474拉帕替尼耐药细胞系中的疗效。结果显示，当细胞系对奈拉替尼敏感时，对图卡替尼也敏感。而对奈拉替尼耐药时，对图卡替尼也耐药。

　　TBCR049试验公布了图卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗乳腺癌软脑膜转移患者的神经药代动力学研究结果。给药后2小时内，图卡替尼和母体化合物ONT-993均可在脑脊液（CSF）中检测到，图卡替尼的浓度范围为0.57至25 ng/mL，ONT-993为0.28至4.7 ng/mL。图卡替尼稳态CSF/血浆比值为0.83，ONT-933相似。

　　患者软脑膜疾病显著获益于图卡替尼治疗，已知图卡替尼在CNS中具有活性。图卡替尼与卡培他滨联合使用，尽管之前卡培他滨治疗失败。此外，药代动力学研究表明，卡培他滨的活性代谢物在CSF中可能无法达到有效水平，药效水平可能在一定程度上取决于二氢嘧啶脱氢酶突变状态。这表明，图卡替尼是该患者获益的主要因素，不仅在携带变异的CNS有效，而且在HER2突变肿瘤对奈拉替尼和卡培他滨耐药时也有效。

　　有人可能会质疑患者的改善是否是RT的延迟疗效。然而，2个月后临床表现和影像学检查未显示获益，以及基于图卡替尼的治疗开始后，迅速显著获益，都证明了这一点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：图卡替尼(TUCATINIB)联合曲妥珠单抗将用于治疗HER2阳性结直肠癌？

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