近日，美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局已受理一份补充新药申请(sNDA)，该申请寻求批准PARP抑制剂卢卡帕尼作为对一线铂类化疗有反应的晚期卵巢癌妇女的一线维持治疗，而不考虑生物标志物状态。卢卡帕尼可利用DNA修复途径的缺陷，优先灭杀癌细胞，这种作用模式赋予了该药治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。
3期ATHENA试验(NCT03522246;ATHENA-MONO)的单药分析结果支持了这些申请。ATHENA-MONO招募了新诊断的III至IV期高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或初级腹膜癌患者。参加研究的患者需要完成一线铂类双药化疗和手术，根据研究者的评估达到完全反应或部分反应，并接受细胞还原手术。他们还需要有一个ECOG性能状态为0或1。患者以前不能接受除一线铂类化疗方案以外的卵巢癌治疗。
参与者被以4:4:1:1的比例随机分配到4个治疗组中的一个：A组接受口服卢卡帕尼，每天两次，剂量为600毫克，外加静脉注射Opdivo，剂量为480毫克(n = ~400);B组接受卢卡帕尼，每天两次，剂量为600毫克，外加安慰剂(n = ~400);C组接受Opdivo，剂量为480毫克，外加安慰剂(n = ~100);D组接受安慰剂(n = ~100)。分层因素包括肿瘤同源重组缺陷检测状态、化疗后的疾病状态和手术时间。治疗时间为24个月，或直到放射学上的疾病进展、无法忍受的毒性或其他中止标准得到满足。
研究的主要终点是研究者评估的HRD阳性患者和ITT人群的PFS。关键的次要终点包括HRD人群和ITT人群的最终总生存期，以及HRD人群和ITT人群根据RECIST标准的客观反应率(ORR)。在HRD人群中，卢卡帕尼组的中位年龄为57岁(范围30-81)，而安慰剂组为59岁(范围38-78)。这些治疗组的大多数患者是白人(分别为74.1%和71.4%)，ECOG表现为0(71.4%和79.6%)，FIGO III期疾病(73.5%和63.3%)，以及上皮性卵巢癌(82.7%和79.6%)。在卢卡帕尼治疗组中，56.2%的患者接受了初次手术，43.8%的患者进行了间歇性去势;在安慰剂治疗组中，这些比率分别为55.1%和44.9%。研究组和对照组的大多数患者在化疗后没有残留的疾病，分别为74.1%和71.4%。在调查组中，49.2%的患者有BRCA突变，50.8%的患者有BRCA野生型或高杂合度丢失(LOH);在对照组中，这些比率分别为49.0%和51.0%。
在ITT人群中，调查组和对照组的中位年龄为61岁(范围为30-83岁)，大多数患者为白人(分别为76.8% vs 78.4%)，ECOG表现为0(69.1% vs 68.5%)，FIGO III期疾病(75.6% vs 70.3%)，以及上皮性卵巢癌(78.7% vs 76.6%)。关于手术时间，卢卡帕尼组中有48.9%的人进行了初次手术，而安慰剂组中有48.6%的人进行了间隔去势手术，分别为51.1%和51.4%。同样，大多数患者在化疗后没有残留的疾病(分别为75.4% vs 73.9%)。在卢卡帕尼组的HRD阳性患者中，21.3%有BRCA突变，22.0%有BRCA野生型疾病或高LOH;在安慰剂组，这些比率分别为21.6%和22.5%。
在2022年3月23日的数据截止日，研究者评估的HRD阳性并接受卢卡帕尼的患者(n = 185)的PFS为28.7个月(95% CI，23.0-未达到)，而接受安慰剂的患者为11.3个月(95% CI，9.1-22.1)(n = 49;HR，0.47;95% CI，0.31-0.72;P = 0.0004);这意味着疾病进展或死亡的风险降低了53%。调查组和对照组的12个月无进展生存(PFS)率分别为72.8%和47.7%;24个月时，这些比率分别为56.3%和35.0%。在意向性治疗(ITT)人群中，研究者评估的卢卡帕尼(n = 427)的PFS中位数为20.2个月(95% CI，15.2-24.7)，而安慰剂(n = 111;HR，0.52;95% CI，0.40-0.68;P < .0001)为9.2个月(95% CI，8.3-12.2)，意味着疾病进展或死亡的风险降低48%。12个月的PFS率分别为63.0%和42.1%;该人群的24个月PFS率分别为45.1%和25.4%。
其他数据显示，在那些有BRCA突变的患者中，使用卢卡帕尼的研究者评估的中位PFS尚未达到(NR;95%CI，25.8-NR)，而使用安慰剂则为14.7个月(95%CI，6.4-NR)(HR，0.40;95%CI，0.21-0.75)。在患有BRCA野生型疾病或高LOH的患者中，使用卢卡帕尼的中位PFS为20.3个月(95%CI，13.4-31.1)，而使用安慰剂为9.2个月(95%CI，4.0-22.1)(HR，0.58;95%CI，0.33-1.01)。在接受卢卡帕尼或安慰剂的HRD阴性患者中，中位PFS分别为12.1个月(95%CI，11.1-17.7)和9.1个月(95%CI，4.0-12.2)(HR，0.65;95% CI，0.45-0.95)。
在HRD阳性人群中，根据RECIST标准，卢卡帕尼引起的确认ORR为58.8%(95%CI，32.9%-81.6%)，而安慰剂为20.0%(95%CI，0.5%-71.6%)。调查组和对照组的中位反应时间(DOR)分别为16.7个月(95%CI，5.7-NR)和5.5个月(不适用)。在ITT人群中，根据RECIST标准，卢卡帕尼和安慰剂的确认ORR分别为48.8%(95%CI，32.9%-64.9%)和9.1%(95%CI，0.2%-41.3%)。在这里，中位DOR分别为22.1个月(95%CI，8.4-NR)和5.5个月(不适用)。
事实证明，卢卡帕尼的安全性与先前研究中观察到的一致。给予卢卡帕尼的患者(n = 425)最常见的治疗突发不良反应(TEAEs)的严重程度为3级或更高，包括贫血或血红蛋白下降(28.7%)，中性粒细胞计数减少或中性粒细胞减少(14. 6%)，丙氨酸或天门冬氨酸转氨酶升高(10.6%)，血小板减少或血小板计数减少(7.1%)，气喘或疲劳(4.9%)，以及白细胞减少或白细胞计数减少(3.5%)1。在接受卢卡帕尼的患者中，有11.8%的人因TEAEs而停药，而接受安慰剂的患者则有5.5%。研究组有3人死亡，而对照组没有。最新研究结果显示，无论同源重组缺陷状态如何，卢卡帕尼都能显着改善晚期卵巢癌患者的无进展生存期。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卢卡帕尼/鲁卡帕尼(RUBRACA)治疗复发性卵巢癌患者安全有效?
添加康必行顾问，想问就问
