神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合是多种成人和儿童肿瘤的致癌驱动因子。NTRK基因融合在某些罕见的儿童肿瘤如婴儿型纤维肉瘤（IFS）中的发生率较高(>90%)，在其他常见的儿童肿瘤中发生率较低(<5%)。拉罗替尼是一种高选择性、具有中枢神经系统（CNS）活性的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，获批用于治疗NTRK基因融合的成人和儿童肿瘤患者。

　　该分析纳入了两项拉罗替尼临床试验(SCOUT[NCT02637687]和NAVIGATE[NCT02576431])中非CNSNTRK基因融合的儿童肿瘤患者（年龄<18岁)。NTRK基因融合状态在入组前通过地方检测确定，拉罗替尼大多数儿科患者给药剂量为100mg/m2（最大剂量为100mg，每天两次）。主要终点为研究者（INV）基于RECISTv1.1标准评估的ORR，次要终点包括持续缓解时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。该分析的患者组别分为两组，第1组是指截至2019年12月在试验中登记和可评估的患者，共纳入70例，均可评估。第2组是指扩展数据集，共94例，93例可评估，其中包括第1组的前70名患者以及数据截止时确定的24名其他患者。两个分析数据的截止日期为2021年7月20日。

　　数据截止时，第1组的70名儿科患者额外进行了12个月的随访。第1组和第2组的中位年龄分别为1.8（0-18）岁和2.2（0-18）岁。两组患者数据集中共包括7种不同的肿瘤类型：均以婴儿纤维肉瘤居多（IFS），此外还包括其他软组织肉瘤（STS）、先天性中胚层肾癌（CMN）、甲状腺癌、骨肉瘤、乳腺癌及黑色素瘤。两组患者数据集分析，既往全身治疗的中位数为1（0-5）。

　　分析患者基线显示，2组中有11个NTRK基因融合伴侣，以ETV6-NTRK3最为常见（n=47，50%）。较为罕见的是，研究者在一名患者体内发现了四种不同的NTRK1基因融合。分析结果显示，1组拉罗替尼的ORR为87%[95%CI,(77,94)]，完全缓解率为44%（包括病理完全缓解）。对第二组分析显示，拉罗替尼对大多数肿瘤类型均有效，93例可评估患者中，INV评估的ORR为84%[95%CI,(75-91)]，完全缓解率为38%（包括病理完全缓解）。接受过0和≥1线治疗的患者ORR分别为90%[95%CI,(74,98)]和81%[95%CI,(69,90)]。

　　1组和2组的中位DoR均为43.3个月。1组的48个月DoR率达到了48%[95%CI,（30,65）]，中位PFS为45.1个月[95%CI,(22.1,NE)]，48个月的PFS率和OS率分别为45%[95%CI,(29,61)]和92%[95%CI,(85,99)]。2组的中位DoR和PFS分别为43.3个月和37.4个月，48个月OS率为93%[95%CI，(86-99)]。

　　1组中未出现新的或意外的安全信号，2组中所有治疗相关的不良反应（TRAEs）主要为1级或2级。4例患者(4%)因TRAEs(中性粒细胞计数减少、肺换气不足及情绪障碍)停止治疗。该数据集的分析中共有10名患者发生骨折，但尚未证明与拉罗替尼相关，其中有1例3级股骨骨折，其余9例均为1级或2级。 

　　在长期随访的扩展数据集中，拉罗替尼治疗非CNSNTRK基因融合儿童肿瘤患者显示出快速和持久的抗肿瘤疗效，延长了患者生存期且具有良好的安全性。在既往接受过0线和≥1线治疗的患者中，拉罗替尼治疗后均观察到肿瘤缓解。以上结果凸显了在儿童实体瘤患者中检测NTRK基因融合的重要性——可确定最有可能从TRK抑制剂治疗中获益的患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉罗替尼/拉克替尼(LAROTRECTINIB)治疗NTRK基因融合儿童肿瘤的效果好吗？

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