套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的成熟淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6％，并以CCND1-IGH易位t（11; 14）（q13; q32）为特征，导致cyclinD1过表达。近年来，随着治疗手段的进步MCL预后明显改善，但目仍无法治愈，其中位生存期约为5～7年。

　　对于年轻、状态良好的患者目前的治疗策略为利妥昔单抗（R）联合基于阿糖胞苷化疗方案的诱导治疗、自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗。既往有研究显示MCL患者ASCT后予以R维持治疗3年（1次/2月），可以改善患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）。常规免疫化疗后，＞60岁的患者予以免疫疗法维持治疗也能获益。

　　来那度胺是一种口服免疫调节剂，其通过免疫调节、抗血管生成以及直接作用于肿瘤细胞在MCL的治疗中发挥作用。来那度胺已被推荐用于多种血液系统肿瘤中的维持治疗，包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、多发性骨髓瘤（MM）等；但目前尚无用于MCL传统化疗或ASCT后的维持治疗的前瞻性研究。本研究旨在确定MCL患者在R联合大剂量阿糖胞苷诱导化疗和ASCT巩固治疗后予以来那度胺 vs 观察的疗效和安全性。

　　该研究是一项开放标签、随机、多中心、III期临床研究，来自意大利的49个中心参与其中。纳入研究为Ann Arbor分期为III或IV期（或II期伴大包括[≥5cm]或B症状），存在cyclin D1过表达或t（11; 14）（q13; q32）的初诊MCL；年龄为18-59岁的患者要求ECOG评分为0-3分，年龄为60-65岁的患者要求ECOG评分为0-2分。部分患者先予以长春新碱和泼尼松预治疗，接着予以3周期R-CHOP治疗，随后予以1周期R联合大剂量CTX，然后予以2周期R联合大剂量阿糖胞苷治疗；达到完全缓解或部分缓解的患者予以ASCT巩固治疗；血液学恢复的患者随机（1:1）分配接受24个周期来那度胺维持治疗（PLT＞100×109/L时予以15mg/d PO d1-21；PLT 60～100×109/L时予以10mg/d PO d1-21，每28天为1个周期）或观察。主要研究终点是PFS。

　　该研究在2010年4月至2015年8月24日共纳入303例患者，病理学证实为MCL的患者为300例。95例患者未进行随机，主要原因为疾病进展、不良事件和恢复不完全；最终进入维持治疗随机的共205人，其中来那度胺组（N=104）、观察组（N=101）。随机至来那度胺组的患者有11%未接受治疗。纳入研究的患者中位年龄为57岁，男性患者占78%，其中MIPI评分为低、中、高危的患者分别占54%、31%和15%；Ki-67＞30%的患者占31%；存在TP53突变或del（17p）的患者占17%。38%的患者接受了预治疗，其他患者则直接接受了R-CHOP及后续相关治疗。在ASCT后有68%的患者获得了≥部分缓解（PR）的疗效。

　　中位随访38个月（自随机起），来那度胺组和观察组出现疾病进展的患者分别为21%和38%，随机后来那度胺组有6/8例患者疗效从部分缓解（PR）提高到完全缓解（CR），观察组有1/4例患者出现类似情况。两组患者的中位PFS均未达到，3年PFS率在来那度胺和观察组分别为80% vs 64%（MIPI调整的HR 0.48；95%CI 0.28-0.81，P=0.0062）。两组患者中位总生存期（OS）均未达到，3年OS率无显著差异（80% vs 64%，MIPI调整的HR 0.75；95%CI 0.33-1.73，P=0.5 ）。来那度胺和观察组患者3年无病生存（DFS）率分别为83% vs 65%（P=0.005）。来那度胺组患者3年无事件生存（EFS）率为46%。探索性的多因素分析结果显示在整体患者中Ki-67高增殖指数的患者具有更差的PFS，而在Ki-67高增殖指数亚组患者中接受来那度胺维持治疗较观察具有更好的PFS。

　　该研中有9例患者在诱导治疗期间死亡（其中5例死于感染、3例死于心血管毒副作用、1例死于车祸）；随机之后有3例治疗相关的死亡患者，来那度胺组治疗相关的死亡患者为2例（1例死于肺炎、1例死于血小板减少导致的出血）；观察组患者中有1例患者死亡，原因为肺炎。90%的患者在随机前发生了3-4级的血液学不良事件（AE），更多的患者发生在R联合大剂量阿糖胞苷和ASCT治疗期间。68%的患者在随机前发生了3-4级非血液学AE，大部分患者发生在ASCT治疗期间，最常见的为中性粒细胞绝对值减少性发热（FN）。随机后来那度胺和观察组患者的3-4级血液学AE分别为63% vs 12%（P＜0.0001），3-4级非血液学AE分别为31% vs 8%（P＜0.0001），最常见的为感染。严重AE在来那度胺和观察组患者中的发生率分别为25%和5%，肺炎和其他类型的感染是最常见的严重AE。来那度胺组有39%的患者因疾病进展或死亡停止治疗。第二肿瘤（SPM）在来那度胺组患者中的发生率为5%，观察组患者中为3%。48个月时累积的任意SPM发生率在来那度胺和观察组患者中分别为10.3% vs 3.2%，但无显著统计学差异。

　　研究结论

　　尽管增加了一定的毒副作用，但ASCT后予以来那度胺维持治疗改善了MCL患者的PFS，期待该研究延长随访时间的生存相关结果。同时，该研究也佐证了维持治疗在MCL中的作用。另外关于来那度胺联合利妥昔单抗，伊布替尼等方案在MCL维持治疗的相关前瞻性研究正在进行中，结果同样值得期待。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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