艾伏尼布（ivosidenib），又称依维替尼，Tibsovo。是中国首个获批的针对异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变癌症的强效口服靶向抑制剂。最初由Agios Pharmaceuticals公司开发，后由Servier接手生产。于2018年07月20日获美国FDA批准上市，用于治疗有IDH1突变的复发性或难治性急性髓系白血病的成人患者。目前，艾伏尼布（ivosidenib）已在国内上市，但并未纳入医保。
适应症
艾伏尼布是一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，适用于FDA批准的检测检测到易感IDH1突变的患者：
1.新诊断的急性髓性白血病（AML）
与阿扎胞苷联合使用或作为单一疗法治疗75岁或以上成人或患有无法使用强化诱导化疗的合并症的AML的AML
2.复发或难治性AML
用于治疗复发或难治性AML成人患者。
3.复发或难治性骨髓增生异常综合征（MDS）
用于治疗患有复发或难治性骨髓增生异常综合征的成年患者。
4.局部晚期或转移性胆管癌
用于治疗既往接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。
用法用量
1.推荐剂量为：500毫克口服，每天一次，与食物同服或不与食物同服，直至疾病进展或不可接受的毒性。避免高脂肪餐。
2.新诊断的AML（联合方案）
在每个28天周期的第1-7天（或第1-5天和第8-9天）每天一次皮下或静脉内给药艾伏尼布与阿扎胞苷75 mg/m2联合给药。
每天大约在同一时间口服艾伏尼布片剂。
如果吐出一剂艾伏尼布，请勿服用替代剂量;等到下一次预定剂量到期。
如果错过或未在正常时间服用艾伏尼布，请尽快给药，至少在下一次预定剂量前12小时给药。第二天恢复正常时间表。请勿在12小时内服用2剂。
剂量调整
1.在治疗开始前获取心电图（ECG）。在治疗的前3周至少每周监测一次心电图，然后在治疗期间至少每月监测一次。及时管理任何异常。
2.AML或MDS患者
在艾伏尼布开始前评估血细胞计数和血液化学检查，第一个月至少每周一次，第二个月每隔一周一次，治疗期间每月一次。
在治疗的第一个月，每周监测血肌酸磷酸激酶。
3.与强CYP3A4抑制剂一起使用的剂量修改
如果必须同时使用强效CYP3A4抑制剂，请将艾伏尼布剂量减少至250 mg，每日一次。如果停用强抑制剂，则增加艾伏尼布剂量（在强CYP3A4抑制剂至少5个半衰期后）至500毫克的推荐剂量，每天一次。
临床研究和效果
艾伏尼布的临床研究主要针对IDH1突变的AML患者，包括新诊断的和复发或难治性的。研究结果显示，艾伏尼布能够诱导缓解，延长生存期，提高输血独立性，并且耐受性良好。
在一项258例IDH1突变血液恶性肿瘤患者的1期研究中，34例新诊断的AML患者每天接受500mg的艾伏尼布治疗。
结果显示，61.5%和77.8%的患者在用药1年后仍保持完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复，中位随访23.5个月，中位总生存期为12.6个月。在21例输血依赖患者中，9例患者在基线时不再依赖输血。最常见的不良反应是腹泻、疲劳、恶心、食欲下降等，6例患者出现了分化综合征，不需要停药。
不良反应
AML患者最常见的不良反应包括实验室异常（≥25%）是白细胞减少、腹泻、血红蛋白减少、血小板减少、葡萄糖升高、疲劳、碱性磷酸酶升高、水肿、钾减少、恶心、呕吐、磷酸盐减少、食欲下降、钠减少、白细胞增多、镁减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、关节痛、呼吸困难、尿酸增加、腹痛、肌酐升高、粘膜炎、皮疹、心电图QT延长、分化综合征、钙减少、中性粒细胞减少和肌痛
复发或难治性MDS患者最常见的不良反应包括实验室异常（≥25%）是肌酐增加、血红蛋白减少、关节痛、白蛋白减少、天冬氨酸氨基转移酶增加、疲劳、腹泻、咳嗽、钠减少、粘膜炎、食欲下降、肌痛、磷酸盐减少、瘙痒和皮疹
胆管癌患者最常见的不良反应（≥15%）是疲劳、恶心、腹痛、腹泻、咳嗽、食欲下降、腹水、呕吐、贫血和皮疹
胆管癌患者最常见的实验室异常（≥10%）是血红蛋白降低、天冬氨酸氨基转移酶升高和胆红素升高。
警告和注意事项
1.QTc间期延长：监测心电图和电解质。如果发生QTc间期延长，减少或停止剂量，然后恢复剂量或永久停止艾伏尼布。
2.吉兰-巴雷综合征：监测患者是否有新的运动和/或感觉发现的体征和症状。诊断为吉兰-巴雷综合征的患者永久停用艾伏尼布。
3.AML和MDS的分化综合征
分化综合征与髓系细胞的快速增殖和分化有关，可能危及生命或致命。如果怀疑分化综合征，开始地塞米松10 mg静脉注射，每12小时一次（或等效剂量的替代口服或静脉注射皮质类固醇）并监测血流动力学，直到改善。
药物相互作用
1.强或中度CYP3A4抑制剂：使用强CYP3A4抑制剂减少艾伏尼布剂量。监测患者QTc间期延长的风险增加。
2.强CYP3A4诱导剂：避免与艾伏尼布同时使用。
3.敏感的CYP3A4底物：避免与艾伏尼布同时使用。
4.QTc延长药物：避免与艾伏尼布合用。如果不可避免地联合给药，应监测患者QTc间期延长的风险增加。
特殊人群给药
1、怀孕
根据动物胚胎-胎儿毒性研究，孕妇服用艾伏尼布（ivosidenib）可能会造成胎儿伤害。没有关于孕妇使用艾伏尼布（ivosidenib）的可用数据来告知与药物相关的严重出生缺陷和流产风险。如果在怀孕期间使用该药物，或者患者在服用该药物期间怀孕，请告知患者对胎儿的潜在风险。
2、哺乳期
没有关于人乳中是否存在艾伏尼布（ivosidenib）或其代谢物、对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的数据。由于许多药物会在人乳中排泄，并且由于母乳喂养的儿童可能出现不良反应，因此建议女性在艾伏尼布（ivosidenib）治疗期间和最后一次给药后1个月内不要母乳喂养。
3、儿童使用
艾伏尼布（ivosidenib）在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
4、老年人使用
在AML和MDS临床研究中接受艾伏尼布（ivosidenib）的304名患者中，75%为65岁或以上，35%为75岁或以上。
研究AG120-C-005中124例用艾伏尼布（ivosidenib）治疗的胆管癌患者中，37%为65岁或以上，11%为75岁或以上。
与年轻患者相比，65岁及以上患者在有效性或安全性方面没有观察到总体差异。
5、肾损伤
对于轻度或中度肾功能损害（eGFR≥30 mL/min/1.73m 2，MDRD）的患者，建议不修改起始剂量。有严重肾受损(eGFR<30 mL/min/1.73m 2，MDRD)或需要透析的肾受损患者中ivosidenib的药代动力学和安全性未知。对于已有严重肾功能不全或需要透析的患者，在开始艾伏尼布（ivosidenib）治疗前应考虑风险和潜在益处。
6、肝损伤
对于有轻度或中度(Child-Pugh A或B)肝受损患者不建议修改起始剂量。ivosidenib在严重肝功能损害(Child-Pugh C)患者中的药代动力学和安全性尚不清楚。对于已有严重肝功能损害的患者，在开始艾伏尼布（ivosidenib）治疗前应考虑风险和潜在益处。
作用机制
Ivosidenib是一种靶向突变异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）酶的小分子抑制剂。在AML患者中，易感的IDH1突变被定义为导致白血病细胞中2-羟基戊二酸（2-HG）水平升高的突变，并且通过以下方式预测疗效：1）使用推荐剂量的ivosidenib进行临床意义缓解和/或2）在推荐剂量下可持续的ivosidenib浓度下抑制突变的IDH1酶活性根据经过验证的方法。AML患者中最常见的此类突变是R132H和R132C替换。
Ivosidenib在体外以远低于野生型IDH1的浓度抑制选定的IDH1 R132突变体。在IDH1突变的AML小鼠异种移植模型中，ivosidenib对突变IDH1酶的抑制导致2-HG水平降低，并在体外和体内诱导髓系分化。在IDH1突变的AML患者的血液样本中，ivosidenib降低了体外2-HG水平，减少了原始细胞计数，并增加了成熟髓细胞的百分比。
在具有IDH1 R132C的患者来源的异种移植肝内胆管癌小鼠模型中，ivosidenib降低了2-HG水平。
储存和处理
储存温度为20°C至25°C（68°F至77°F）;允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间波动。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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