阿达格拉西布（Krazati/Adagrasib），作为一种针对KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物，在临床治疗中取得了突破性进展。这款药物，为全球KRAS突变NSCLC患者带来了新的生机。

　　一、药物机制与研发背景

　　KRAS，即克尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是一种膜相关鸟苷三磷酸酶（GTPase），在人类癌症中是最常见的突变癌基因之一。在非小细胞肺癌中，约有25%的患者存在KRAS突变，其中KRAS G12C突变占据了约14%的腺癌和0.5%至4%的鳞状NSCLC。这种突变使得KRAS蛋白持续处于激活状态，进而驱动肿瘤细胞的增殖和生长。

　　阿达格拉西布作为一种高选择性和强效的KRAS G12C抑制剂，具有独特的作用机制。它能够不可逆地选择性结合KRAS G12C蛋白，将其锁定在非活性状态，从而阻断下游信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的增殖和生长。这一机制为KRAS突变NSCLC患者提供了新的治疗策略。

　　二、临床试验数据与疗效

　　阿达格拉西布的临床疗效在多项研究中得到了验证。其中，KRYSTAL-12研究是一项关键的III期临床试验，纳入了576例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。该研究采用随机双盲设计，对照组为多西他赛标准化疗方案。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）及安全性指标。

　　中位随访时间达18.7个月，数据成熟度高达92%。结果显示，阿达格拉西布组的中位PFS达到7.4个月，较对照组的3.5个月显著延长（HR=0.43，P<0.001），疾病进展风险降低57%。亚组分析显示，无论PD-L1表达水平或脑转移状态，患者均观察到一致获益。阿达格拉西布组的ORR为43%（含11%完全缓解），远超对照组的13%。此外，78%的应答者在12个月时仍保持缓解状态，中位缓解持续时间（DOR）达8.5个月。

　　尽管OS数据尚未完全成熟，但中期分析显示阿达格拉西布组中位OS为14.2个月，较对照组的10.1个月呈现明显优势（HR=0.71，P=0.02）。这一结果在存在基线脑转移的患者中更为突出，OS延长幅度达5.8个月。

　　另一项关键研究是KRYSTAL-1，这是一项1-2期多重扩展队列试验，涉及携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。在KRAS G12C突变NSCLC患者的2期队列中，阿达格拉西布也显示出显著的临床疗效。116名既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者接受了至少一剂阿达格拉西布治疗。中位随访时间为12.9个月，经证实的客观缓解率为42.9%，中位PFS为6.3个月，中位OS为12.5个月。

　　三、安全性与不良反应

　　阿达格拉西布的不良反应以1-2级为主，最常见包括腹泻（63%）、恶心（54%）和疲劳（42%）。3级以上治疗相关不良反应发生率为28%，主要体现为肝功能异常（ALT升高12%）和QT间期延长（7%）。通过剂量调整或支持治疗，96%的患者得以继续用药，仅4%因毒性永久停药。特别值得关注的是，其神经系统毒性发生率显著低于同类KRAS抑制剂，仅2%患者出现3级头痛，未观察到治疗相关死亡案例。

　　四、新适应症与联合疗法

　　除了在非小细胞肺癌中的显著疗效外，阿达格拉西布还获批了新适应症。2024年6月22日，阿达格拉西布获美国FDA批准，联合西妥昔单抗（Cetuximab）用于治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者。这一扩展进一步拓宽了阿达格拉西布的应用范围，为癌症患者提供了更多治疗选择。

　　此外，阿达格拉西布还在探索与其他抗癌疗法的联合使用。目前已有10项联合疗法试验正在进行，包括与SHP2抑制剂、PD-1单抗的联用方案。早期数据显示，联合疗法的ORR可进一步提升至58%，为患者带来了更好的治疗效果。

　　五、结论与展望

　　阿达格拉西布作为KRAS G12C突变NSCLC的靶向药物，其临床疗效和安全性在多项研究中得到了验证。随着生物标记物检测的普及和真实世界数据的积累，预计将有更多患者从该疗法中获益。同时，阿达格拉西布在新适应症和联合疗法方面的探索也将为癌症治疗领域带来新的突破和希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(ADAGRASIB/KRAZATI)在既往接受过治疗的NSCLC患者中展现出显著的临床疗效

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