CART治疗过程中，除了作为头号风险的细胞因子风暴，脱靶（on-target/off-tumor）效应也是CAR-T治疗过程中致命的副作用。由来：由于CAR-T抗原的靶向性非常强，无法区分表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，因此针对表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，都具有攻击性。
也正因此，与传统抗体药物相比，其on-target/off-tumor毒性会导致更为严重的毒副作用。因此，这也要求CAR-T治疗的靶点选取需要寻找更为严格的肿瘤特异性抗原作为靶点。
临床案例：但要找到如此强特异性靶点仍然困难重重，可能性也不大，目前临床上所采用的大部分靶点仍然存在on-target/off-tumor效应的风险。理想情况下的靶点抗原是特异性地仅存在于肿瘤细胞上，但实际上很多CAR-T细胞的靶点在正常组织细胞上也有表达，从而导致正常细胞也会受到CAR-T细胞的攻击而损伤，严重时可导致病人死亡。
例如针对CD19的CART细胞治疗，会导致B细胞发育不良，靶向Her-2的CAR-T细胞治疗以及靶向MAGE-A3的TCR-T，都能导致肿瘤部位以外的其他组织或器官遭受攻击，如心肺系统毒性。
解决方案：①考虑到on-target/off-tumor效应副作用的不可预知性，目前已有尝试在CAR-T细胞中加入“自杀基因”（或“分子开关”）来做到可控凋亡，即令其表达一个可通过外源物质诱导的细胞死亡信号。例如单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）可使细胞在接受更昔洛韦治疗诱导下死亡。
②另一个解决的思路是设计双特异性CAR分子，该种双特异性CAR在T细胞活性被刺激之前需要存在两种肿瘤抗原或存在一种肿瘤抗原，而不存在健康细胞抗原，以此来减少脱靶效应。这种方法已初步表明能够改善前列腺癌临床前模型治疗的特异性，而且Juno表示在过去几年中一直在开发双特异性技术。
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