吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的安全性、有效性和生物标志物分析的IC期临床试验，这是在前年报道的单药吡咯替尼IB期研究基础上开展的联合给药的研究。IC期临床试验发现，吡咯替尼基础上联合化疗可以进一步改善治疗效果，不论是近期有效率还是无进展生存期（PFS）都有不同程度的提高，客观缓解率（ORR）达78.6% (95% CI: 59.0% ~ 91.7%)，疾病控制率(完全缓解+部分缓解+病情稳定)为96.4% (95% CI: 81.7% ~ 99.9%)。中位PFS 22.1个月(95% CI: 9.0 ~ 26.2)。经曲妥珠单抗治疗的患者ORR 70.6%(12/17)，未经曲妥珠单抗治疗的患者ORR达到90.9%(10/11)。

　　该研究中没有观察到严重影响临床应用的不良事件，最大的耐受剂量和单药治疗相同（400mg/每天），通过对患者进行良好的管理，联合方案的安全性也很好。这项研究证实了吡咯替尼联合卡培他滨的安全性和有效性，为后续II期、III期研究和临床应用奠定了基石。

　　在联合用药的IC期研究中，抗HER2治疗基础上添加了一个化疗药物，生物标志物的探索难度加大。IB期研究发现的可指导单药治疗的生物标志物可能不适宜指导两药联合治疗，需要进一步探索新的生物标志物。我们在IC期研究中的确有不同于IB期的发现，我们采用NGS分析了基线血液样本中所有HER2旁路信号通路、PI3K/Akt/mTOR通路和TP53的基因改变，结果表明，与没有或只有一个基因改变相比，伴随的(两个或两个以上)基因改变与PFS较差显著相关。

　　从IB到IC，我们探索了吡咯替尼单药治疗和联合方案的疗效预测生物标志物，我们在探索历程中也得到一些启示：生物标志物的探索应基于不同治疗方案，甚至基于不同个体，在加用一种新药物后，指导单药治疗的生物标志物可能不再适用，其预测价值可能会发生极大改变。

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