胰腺癌是一种常见的恶性肿瘤。由于其早期诊断困难，恶性程度高，患者的五年生存率是所有常见癌症中最低的，因此被称为“癌中之王”。对于无法进行外科手术切除的胰腺癌，化疗是主要的治疗方法。目前基于吉西他滨(Gemcitabine)的联合化疗是治疗胰腺癌的主要手段之一。

　　

　　多不饱和脂肪酸化(PUFAylation)用于疏水性药物分子的纳米制剂化及体内递送是浙江大学王杭祥课题组开发的一项新技术。该方法利用多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)对药物的活性基团进行简单的化学修饰，制备获得前药；由于分子结构的改变，前药被赋予能够在水溶液中稳定形成纳米聚集体的能力；在细胞内酶的作用下，纳米颗粒能够释放出具有生物活性的药物分子。该PUFAylation技术被成功应用于紫杉烷类药物卡巴他赛(Cancer Res., 2017, 77, 6963)、喜树碱类药物SN-38(Adv. Funct. Mater., 2015, 25, 4956)及顺铂衍生物(Chem.Commun., 2018, 54, 9167)的水溶性纳米药物的制备和体内递送。
　　
　　基于前期的研究发现并结合吉西他滨(Gemcitabine)药物用于临床胰腺癌治疗的一系列缺陷(如体内半衰期短、癌细胞透膜性差、易产生耐药等)，该课题组研发了一种可靶向胰腺癌的自组装型吉西他滨前药纳米递送系统(图1)。研究人员通过有机合成将吉西他滨与多不饱和脂肪酸(亚油酸)共价偶联得到亚油酸-吉西他滨偶联物(LA-GEM)，并发现LA-GEM前药能够自组装生成水溶性的纳米粒(图2)。为赋予胰腺癌细胞的亲和能力，将马来酰亚胺末端修饰的DSPE-PEG2k与胰腺癌细胞表面受体plectin-1靶向的多肽相连合成DSPE-PEG2k-PTP。通过共组装的方式把LA-GEM前药、DSPE-PEG2k、DSPE-PEG2k-PTP注射到生理盐水中可制备粒径合适、分布均一的靶向纳米制剂这种小分子自组装纳米药物具有药物分子结构明确、纳米粒制备简单、重复性高、药物包封率和载药量高、降解速度慢和体内半衰期长的特点。
　　
　　此外，自组装纳米药物具备胰腺癌特异的靶向性。细胞内吞实验发现，有靶向的纳米粒(tSNP)较没有靶向的纳米粒(nSNP)更容易进入胰腺癌细胞，而在其它类型的肿瘤细胞中(如肝癌细胞)不具有增加内吞的效果(图3)。进一步地，在病人的胰腺癌组织来源的裸鼠皮下瘤(PDX)模型中，具有靶向的自组装药物显着提高了抑瘤效果，并且降低了吉西他滨(Gemcitabine)的体内副作用(图4)。这些研究结果证明，具有靶向性的纳米药物递送系统改善了吉西他滨(Gemcitabine)临床应用的缺陷，显着增强了其在胰腺癌的疗效，为胰腺癌的化疗提供了新的思路。
　　
　　因此，PUFAylation技术构建的纳米药物系统具有潜在临床转化和应用前景。该研究在近期的ACS Applied Materials & Interfaces期刊发表。本项研究获得国家重点研发计划、国家科技重大专项、浙江省重点研发计划项目、浙江省自然科学基金杰出青年项目和国家自然科学基金的资助。
　　
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