利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，通过特异性结合CD20抗原靶向杀伤B细胞，目前逐渐应用于特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myositis, IIM）。抗合成酶综合征（anti-synthetase syndrome, ASS）是IIM中最常见的亚型，常合并间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD），大部分ASS-ILD患者对糖皮质激素和（或）免疫抑制剂治疗反应好、预后佳；但有小部分患者对治疗反应差，病情持续进展，病死率高，称难治性ASS-ILD。近年来，临床实践表明利妥昔单抗可改善此类患者临床症状及预后，具有较好的安全性；本文就利妥昔单抗的作用机制及其在ASS-ILD中的应用展开综述。

　　利妥昔单抗（rituximab, RTX）是一种通过基因重组技术研制的人鼠嵌合性单克隆抗体，其通过高亲和力结合前B细胞和成熟B细胞膜表面CD20抗原，靶向杀伤B细胞，从而达到治疗目的。
　　
　　特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）是一类以侵犯骨骼肌为主的异质性获得性免疫疾病，其中抗合成酶综合征（anti-synthetase syndrome, ASS）是IIM中最常见且研究最为透彻的亚型。ASS患者常合并间质性肺疾病（interstitial lung disease, ILD）[2]。ASS-ILD治疗方案取决于疾病严重程度及进展速度，经典方案首选糖皮质激素（简称激素）联合免疫抑制剂，但仍有部分患者对经典治疗方案反应差，病情持续进展导致死亡，称为难治性ASS-ILD[3]。近年来的研究结果表明，B细胞在ASS-ILD发病机制中发挥重要作用，奠定了RTX治疗ASS-ILD的理论基础。现将RTX在ASS-ILD治疗中的疗效及安全性综述如下。
　　
　　一、特发性炎性肌病及其相关性间质性肺炎。特发性炎性肌病亦称肌炎，顾名思义，其病理特征为骨骼肌的慢性非感染性炎症，而实际上，炎症通常会累及其他器官，如皮肤、关节、肺、胃肠道及心脏。IIM根据临床表现分为多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）和免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）等。前两者常累及肺部，主要表现为间质性肺损伤。
　　
　　近年来，IIM相关自身抗体谱的发现进一步深化人们对于疾病异质性的认识。自身抗体可分为肌炎特异性抗体（myositis specific antibody，MSA）和肌炎相关性抗体（myositis associated antibodies，MAA）[6]，抗合成酶抗体（anti-synthase antibody，ASA）是MSA的一类亚型，ASA阳性患者常合并肌炎、对称性多关节炎、急性发热、技工手、雷诺现象、ILD等，称为ASS。迄今为止，人们发现抗合成酶抗体有10种，目前广泛应用的包括抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ及OJ抗体，其中抗Jo-1抗体阳性患者合并ILD发病率高达90%。总体而言，ASS-ILD患者对经典糖皮质激素（简称激素）联合免疫抑制剂方案反应较其他IIM-ILD更佳，但仍有部分患者对经典治疗方案反应较差，病情持续进展导致病死率明显增加。
　　
　　二、利妥昔单抗作用机制和应用。利妥昔单抗最早应用于治疗B细胞增殖性血液肿瘤的单克隆抗体[9]，其结合B细胞表面的CD20抗原，通过介导补体依赖性细胞毒作用、抗体依赖性细胞毒作用，抑制细胞繁殖及直接诱导B细胞凋亡等作用，靶向杀伤B细胞，从而大幅度降低外周血中异常升高的B细胞，达到治疗目的。随着对自身免疫性疾病发病机制中淋巴细胞网络体系的深入认识，利妥昔单抗逐步应用于控制疾病的活动及减轻组织器官的损伤，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎及干燥综合征等。
　　
　　ASS-ILD的发病机制尚未完全明了。部分研究认为肺可能作为ASS的始发器官：在易感遗传背景下，环境中暴露因素导致患者支气管黏膜上皮细胞损伤，通过非特异性免疫产生自身抗原，诱导局部T及B细胞聚集，后者通过产生特异性抗体，造成肺部损伤；而自身抗体通过"外溢"效应进而导致全身组织器官损伤。部分研究数据进一步证实了B细胞在IIM发病机制中的重要地位：Kry?t?fková等[17]观察99例ASS患者发现血清B细胞刺激因子（BAFF）水平在抗Jo-1阳性ASS患者中显着升高，且合并ILD患者血清BAFF水平较无ILD患者更高（P<0.05）；Kry?t?fková等发现，抗Jo-1抗体阳性患者肌肉组织BAFF受体较正常对照组相比显着升高（P=0. 007）。另一项研究发现抗Jo-1阳性皮肌炎/多发性肌炎患者血清BAFF水平与抗Jo-1抗体滴度呈正相关（r=0.42，P<0.001），且BAFF水平的波动可提示肌炎的活动。上述研究结果表明B细胞分子通路可能参与此类疾病的发病机制，而另一方面，也提示靶向杀伤B细胞可作为ASS特别是抗Jo-1阳性患者治疗手段之一。
　　
　　三、ASS-ILD的诱导治疗方案。ASS-ILD的治疗遵循2018年IIM-ILD专家共识[3]（图1）。诱导治疗依据疾病严重程度选择方案：轻至中度患者首选激素（口服或静脉使用），对于难治性患者则采用RTX或CTX或吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）联合他克莫司治疗；重度患者则建议激素冲击联合免疫抑制剂（如CTX或RTX），难治性患者建议RTX和CTX联合治疗。
　　
　　综上，对于使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗方案无效的难治性或重度ASS-ILD患者，RTX可诱导疾病缓解并维持病情稳定，其疗效佳，安全性可控。但由于ASS-ILD发病率相对较低，既往多以个案报道和单中心回顾性分析为主，对于RTX的使用人群，时机、用法和疗效评估均存在较大异质性。未来大型多中心前瞻性研究的开展将更有利于明确RTX在ASS-ILD中的治疗定位以及使用方案的标准化。
　　
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