2. 本研究在患者确诊时，使用燃石医学NGS检测产品发现双融合变异，并在患者治疗过程中，对其基因突变谱的进化过程进行了动态监测。
案例简介：2017年6月，一名29岁男性吸烟者因胸痛1周入院，CT显示患者左肺下叶肿块伴纵隔淋巴结转移（肝、骨转移），临床诊断为晚期肺腺癌（T2N3M1，IV期）；
免疫组化显示甲状腺转录因子1、Napsin A和细胞角蛋白7阳性，细胞角蛋白5/6、P40染色较弱。使用燃石医学OncoScreenTM和朗克?panel对患者组织和血液标本分别进行了NGS检测，发现EML4-ALK和BCL11A-ALK双融合；2017年7月5日，患者开始接受克唑替尼治疗（250毫克，每日两次），3个月后，胸部CT扫描显示肿瘤明显减小，根据RECIST 1.1标准，疗效评价为PR。同时，使用燃石医学朗清?panel对其血浆ctDNA的监测结果显示EML4-ALK和BCL11A-ALK融合变异体双双消失；
2018年8月7日，患者肺部病灶仍稳定，但上腹部CT扫描显示复发性肝转移，使用朗清?动态监测再次检出EML4-ALK融合（丰度0.79%）。经过专家团队和患者充分沟通，在患者经济能力承受范围内采用培美曲塞和顺铂作为二线治疗方案；两个治疗周期后，CT显示肺部病灶稳定，但肝脏病变明显增加，此外，EML4-ALK融合仍可在患者的ctDNA中观察到（丰度0.74%）。随后，患者使用多西紫杉醇进行三线治疗。
讨论：01、NGS揭示越来越多的“罕见”双/多驱动变异。随着检测精准度的提高，以及NGS成为临床常规辅助检测手段之一，我们发现了越来越多双驱动甚至多重驱动的病例，如EGFR突变和ALK融合双驱动，本案例则是EML4-ALK和BCL11A-ALK双融合变异型的肺腺癌患者的首次报道。
ALK重排虽然在NSCLC中的发生率大约在5%，由于我国肺癌患者人群基数较大，该患者群体数量也较为庞大，随着二代、三代ALK抑制剂都已经逐步上市，这类患者的治疗效果有了显着改善。如果能够通过一种检测手段，将ALK基因突变的患者全部筛查出来，并同时确认患者的ALK分型，针对不同的亚型给予不同的靶向治疗，患者才有更大可能得到更好的生存获益，这样的临床需求也为NGS在肿瘤领域的应用提供了广阔的空间：
在多驱动基因的检测中，高通量的NGS技术表现出显着优势，不仅可以平行检测单碱基变异、插入/缺失、重排、扩增等多种基因变异，基于NGS技术的ctDNA血检还能在一定程度上克服组织样本的肿瘤异质性，呈现肿瘤基因的突变谱全貌，追踪驱动基因的演变，为临床医生提供更多有价值的用药信息。
02、NGS动态监控指导临床决策。不同的ALK融合变异形式对克唑替尼的应答不尽相同，该患者接受克唑替尼治疗后BCL11A-ALK融合消失，表明该变异类型可能对ALK抑制剂产生反应；患者确诊后首次NGS检测结果显示，BCL11A-ALK融合在组织（54.2%）和血液（14.49%）中的变异丰度远远高于EML4-ALK融合（44.9%和3.74%），当克唑替尼耐药后，基于ctDNA的液体活检只检测出低丰度的EML4-ALK融合，可能意味着BCL11A-ALK融合对克唑替尼更加敏感。根据医院随访记录，患者于2018年底开始服用阿来替尼，肺部及肝脏病灶明显改善，近期头颅增强MRI考虑颅内转移可能，将会寻求进一步治疗方案。
本病例作为“无先例可循”的治疗情况出现在真实世界，需要临床研究者们根据肿瘤基因的分子分型和克隆演化来探索用药策略和耐药机制，为后续类似病例提供了非常大的参考价值。本病例也表明液体活检是不仅是检测肺腺癌ALK融合的有效方法，基于液体活检的动态监测对于指导临床治疗决策同样有非常大的价值。燃石也将继续携手临床专家和药物研发机构，不断丰富“个体化”肿瘤治疗的临床证据，共同推进精准医疗不断发展。
详情请访问 克唑替尼 https://cctn.kangbixing.com/
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