对于晚期肝癌患者，系统性全身治疗是控制疾病进展、延长生存的主要治疗手段。新药的研发，治疗手段的进步，使肝癌全程管理的疗效得到了明显的改观，患者生存期日趋延长。RESORCE研究中，一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼，中位生存期长达26个月，而在真实世界中，这个数据也得到了一次次的验证。本文介绍的这例晚期肝癌患者，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗，迄今已生存44个月，且患者仍在继续获益。

　　

　　病例介绍：基本情况，患者男性，61岁，汉族。2016年2月14日行腹部CT检查发现左肝占位（＞10cm）就诊。检查：肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）7282ng/ml；肝肿物穿刺活检结果提示肝细胞癌；PET-CT结果提示肝左外叶团块局灶性高代谢，考虑为原发性肝癌，病灶突破肝包膜且累及相邻膈肌，考虑腹膜转移，腹腔多发淋巴结转移，双肺多发转移，右侧肩胛骨转移。患者无腹痛、腹胀、身目黄染等症状，一般情况可。既往“大三阳”20余年，长期服用 “恩替卡韦”；有“类风湿性关节炎”病史，长期服用“美卓乐、塞来西布”等药物。否认酗酒和吸烟史。初诊时查体：左肝肋缘10cm可触及肝下缘，质地硬，表面粗糙，轻压痛，肝浊音界存在。2016年3月21日，AFP 10736 ng/ml；白蛋白28.00g/L。明确诊断为：1.左肝原发性肝癌并全身多发转移（BCLC分期 C期，肝功能Child-Pugh A级），2.慢性乙型病毒性肝炎，3.肝炎后肝硬化，4.类风湿性关节炎。
　　
　　一线治疗：索拉非尼联合局部治疗，自2016年3月开始，索拉非尼400mg bid 口服；2016年3月、2016年4月、2016年5月分别行3次经导管动脉栓塞化疗（TACE），术中灌注奥沙利铂，同期恩替卡韦抗乙肝病毒、护肝治疗。每月复查，2016年3月、4月、5月腹部CT提示：左半肝见稍低密度团块影，大小逐渐缩小，分别为约119mmX88mmX83mm、115mmX84mmX71mm、99mm×82mm×57mm。复查AFP大幅下降至2017年3月，全身PET-CT提示：肝S2、S3段团块低密度灶，碘油沉积，肝S4、S6段结节考虑肿瘤复发，余转移病灶较前消失。
　　
　　再次评估患者肿瘤分期为BCLC B期，综合巴塞罗那临床肝癌分期及我国原发性肝癌诊疗规范，患者存在手术切除指征。2017年4月27日，腹腔镜下左半肝切除+肝6段部分切除+胆囊切除+肠粘连松解术。术中所见：肝S2、S3、S4段见多发肿瘤，最大约10cm×5cm×6cm，肝S6段另见一大小约2.0cm结节，上述肿瘤质地硬，腹腔、胃肠及胰腺等未见肿瘤种植转移。术后病理：（S6段肝肿物、左半肝）肝细胞肝癌。术后继续口服索拉非尼治疗。定期随访，至2018年3月复查PET-CT提示肝S8段转移肿瘤。遂于2018年5月31日，行B超引导下肝S8段肿瘤微波消融术，后行3次TACE。
　　
　　二线治疗：瑞戈非尼联合局部治疗。2018年11月，AFP升高，更换二线靶向药物（瑞戈非尼）治疗，将恩替卡韦改用替诺福韦，并行TACE 1次。自2018年12治疗至今。2019年11月27日末次复查，AFP维持正常，影像学呈术后改变未见肿瘤进展。
　　
　　专家点评，患者是一位老年男性，病理诊断明确为肝细胞癌。根据基线的临床资料，临床症状不显着，一般情况可，估计ECOG PS评分为0~1；有乙肝后肝硬化，白蛋白28.0g/L，资料提供肝功能 Child-Pugh A，比较勉强，应该Child-Pugh 6~7分之间；肿瘤负荷比较大，左肝占位直径10cm以上，同时存在着广泛的侵袭和转移，包括腹腔淋巴结转移，腹膜、双肺、骨等多部位的转移。 参照2019版《中国原发性肝癌诊疗规范（CNLC）》，临床分期属于IIIb期。
　　
　　对于IIIb期肝癌患者，一线治疗首先选择以靶向治疗为主的综合治疗。该患者一线治疗在索拉非尼基础上，进行了多次的TACE治疗，治疗过程中，肝内主要病灶逐渐缩小坏死，肝外转移病灶消失，尤其是经过第一次的TACE治疗，AFP自治疗前10736ng/ml，降至275.3ng/ml，降幅十分显着。
　　
　　经过二次评估临床分期，资料没有提供左内叶复发灶大小，估计为CNLC IIa或IIb期，存在手术切除指征，进行了根治性切除。术后达到根治，继续应用索拉非尼治疗，至2018年3月复发，S8段复发灶，应用微波消融加3次TACE。资料没有提供疗效评价的证据。至2018年11月，AFP升高，更换二线靶向治疗（瑞戈非尼），AFP降至正常，一直维持至今，影像学未见肿瘤证据。
　　
　　这是取得完美结局的病例，从初诊时晚期肝癌，经过综合治疗后肿瘤完全消失，存活时间已经超过了44个月，给晚期肝癌患者带来巨大的信心。初次治疗时联合索拉非尼和3次TACE，AFP降至正常，肝内外活性病灶消失，mRECIST达到CR的结果表明，索拉非尼对肝细胞癌治疗确实可以达到CR。
　　
　　从后期的治疗来看，索拉非尼也是综合治疗中的一个重要手段，但单靠索拉非尼是不够的。再次复发后，及时综合其它手段是达到良好预后的关键。患者第一次复发，进行了手术切除，第二次复发，进行了微波消融。这两次联合治疗，使患者在短时间内消灭了肿瘤，为长期生存提供了保障。
　　
　　后期因AFP升高，更换二线靶向药物瑞戈非尼，使AFP降至正常，并长时间维持有效（12个月以上）。这里的临床资料虽然不够完整，没有提供影像学评估的结果，但提示瑞戈非尼同样对肝细胞癌有效，即使应用索拉非尼后的患者，也是有效。
　　
　　根据CNLC，晚期肝细胞癌系统治疗一线治疗药物包括索拉非尼和仑伐替尼，二线药物目前只有瑞戈非尼，并纳入国家医保目录。目前已获FDA批准并在NCCN指南中推荐的二线治疗药物包括：瑞戈非尼、纳武利尤单抗、卡博替尼、雷莫芦单抗、阿昔替尼等。根据临床试验结果提示瑞戈非尼的疗效有一定的优势。但近年来，对晚期肝癌的治疗探索在不断深入，尤其是免疫检查点抑制剂的加入，无论是单药应用，还是联合应用，都给这个领域带来新的希望，但确切的疗效需要等待进一步的研究。可以肯定的是联合治疗（包括靶向药物的序贯治疗）给晚期肝癌患者的长期生存成为可能。
　　
　　从此病例诊疗中我们可以学习，对于晚期肝癌患者，强调早期综合、全程管理。合理而简单的个体化综合治疗，以使患者延长生存，最大获益。               
　　
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