在非小细胞肺癌（NSCLC）中， ALK阳性突变约占5%，被称为 “钻石突变”。得益于新一代ALK抑制剂的研发，ALK阳性肺癌患者经靶向治疗后的生存获益不断刷新历史记录。在ALK阳性晚期NSCLC的真实世界研究中，克唑替尼耐药后接受以塞瑞替尼为代表的二代ALK抑制剂治疗后，患者的中位总生存更是达到了惊人的89.6个月。晚期ALK阳性NSCLC中脑转移常见，由于血脑屏障的作用，药物难以通过从而达到有效治疗浓度，因此，脑转移瘤的治疗成为靶向治疗中的“重中之重”及“难点”。

　　

　　ASCEND系列临床研究中，ASCEND-7研究，是首个且当前唯一一个特别针对有症状或进展期脑转移ALK阳性NSCLC患者的研究，证实了塞瑞替尼治疗ALK阳性脑转移颅内病灶起效迅速、反应持久；ASCEND-8研究则有探索剂量优化的积极意义，既往750mg空腹服用调整为450mg随餐服用后，患者依从性与耐受性均显着提升，使得患者生存获益更大化。
　　
　　脑转移
　　
　　ALK阳性NSCLC中亟待解决的关键问题：脑转移在ALK阳性晚期NSCLC中常见，在初治患者中，脑转移约占31%-40%；而ALK抑制剂经治患者，尤其是接受一代ALK抑制剂治疗的患者中，更是有高达60%-71%的患者出现脑转移。因而，脑转移是ALK阳性NSCLC中亟待解决的关键问题。
　　
　　ASCEND-7，塞瑞替尼治疗有症状或进展期脑转移ALK阳性NSCLC患者疗效显着。ASCEND-7是首个且当前唯一一个仅针对有症状或进展期脑转移ALK阳性NSCLC患者的研究，研究纳入ALK阳性（FISH）NSCLC；有症状或进展期的脑转移和/或脑膜转移；≥1个颅外可测量病灶（RECIST v1.1）；PS评分0-2的患者。根据脑放疗及既往ALK抑制剂治疗情况共分为5组：组1：既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗（n=42）；组2：未接受过脑放疗，但经克唑替尼治疗后（n=40）；组3：接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗（n=12）；组4：未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗（n=44）；组5：脑膜转移（n=18），治疗采用塞瑞替尼（750mg/d）每28天一疗程。
　　
　　研究结果发现：塞瑞替尼治疗ALK阳性脑转移颅内病灶起效迅速、反应持久。各组颅内病灶ORR可达27.6%-51.5%，既往未经ALK抑制剂治疗的患者颅内反应率更高，对所有脑转移患者均可获得高达75.0%-85.7%的颅内DCR。
　　
　　ASCEND-2 & ASCEND-5塞瑞替尼治疗克唑替尼耐药脑转移。塞瑞替尼对克唑替尼耐药脑转移的疗效在ASCEND-2研究中初现。ASCEND-2是一项II期研究，选取了至少经历二线治疗（包括克唑替尼）的ALK阳性晚期NSCLC患者140例，其中有56.4%的患者经历了三线及三线以上的治疗，脑转移患者比例高达71%（100例）。研究结果显示：经塞瑞替尼750mg/d治疗后，总缓解率为38.6%，疾病控制率77.1%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。更为重要的是，对于脑转移患者，独立评审委员会评估总体颅内反应率为39.4%，颅内疾病控制率高达84.8%。ASCEND-5研究是一项随机对照、开放标签的Ⅲ期临床试验，纳入ALK阳性晚期NSCLC继往接受化疗和克唑替尼治疗后疾病进展的患者，对比塞瑞替尼和化疗（培美曲赛或多西他赛）的疗效和安全性。在塞瑞替尼组中有57%的患者存在基线脑转移。
　　
　　研究结果显示：经塞瑞替尼750mg/d治疗后，塞瑞替尼组对比化疗组可明显改善中位PFS（分别为5.4个月和1.6个月），塞瑞替尼组的客观缓解率和疾病控制率均明显优于化疗（39.1% vs. 6.9%；76.5% vs. 36.2%）。对于脑转移患者，独立评审委员会评估总体颅内反应率为35.3%，与ASCEND-2研究结果相一致。塞瑞替尼获批FDA一线治疗的依据主要源于ASCEND-4研究。在这项一线对比塞瑞替尼与化疗差异的III期研究中，塞瑞替尼组31%（59例）的患者存在基线脑转移，其中又有超过一半（59%）的患者未接受过脑放疗。这些脑转移患者的PFS达10.7个月，明显高于化疗组（6.7个月），塞瑞替尼可降低30%的脑转移进展风险。在具有可测量基线脑转移病灶的患者中，塞瑞替尼治疗后总体颅内反应率高达72%，≥24周时颅内病灶临床获益率高达86%。
　　
　　ASCEND-8剂量调整，安全性更好，疗效更优。在最新公布的ASCEND-8研究中，针对塞瑞替尼750mg空腹服用后胃肠道（GI）不良反应较常见的现象，研究者在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中评估了塞瑞替尼 450 mg/d随餐、600 mg/d随餐，与750 mg/d空腹服用的疗效及安全性差异。纳入有效性分析的患者，近40%的患者为亚洲患者，约30%的患者伴有脑转移，约20%的患者既往接受过放疗。研究结果显示：塞瑞替尼450 mg/d随餐服用有效性较750 mg/d空腹大幅度提升。经第三方评估，塞瑞替尼450 mg/d随餐服用组、750 mg/d空腹服用组的客观缓解率（ORR）分别为78.1%和75.7%；疾病控制率（DCR）分别为90.4%和90.5%；中位缓解持续时间（DOR），塞瑞替尼450 mg/d随餐服用组尚未达到， 750 mg/d空腹服用组为15.4个月。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2018年会公布的数据显示，塞瑞替尼450 mg随餐给药组的一线中位无进展生存（PFS）经第三方评估已经超过25个月，且数据仍未截止。更为可喜的是，450 mg/d随餐较750 mg/d空腹服用不良反应显着减少，450mg/d随餐组中没有患者因胃肠道毒性而停止药物使用。
　　
　　ASCEND-8研究结果提示：塞瑞替尼450 mg/d 随餐较750mg/d空腹服用是更为理想的给药方式。考虑到塞瑞替尼对脑转移的良好疗效，期待未来ASCEND-8研究中450mg剂量组的数据会为我们带来新的惊喜。
　　
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