Ibrutinib是一种靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），已被FDA授予两种B细胞恶性肿瘤的突破性治疗地位。最近，发表于《Blood》上的一项1期试验，旨在探讨ibrutinib联合利妥西单抗和来那度胺治疗先前未经治的滤泡淋巴瘤的有效性和安全性。

　　滤泡淋巴瘤（FL）是来源于滤泡生发中心的非霍奇金淋巴瘤（NHL），发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），中位生存时间超过10年。FL好发于中老年人，中位发病年龄60岁。晚期FL的标准治疗主要是化疗免疫方案，虽然R-CHOP、BR等方案产生了90%的响应率，但患者最终仍会复发。
　　
　　近年来，随着新药物的不断研发并应用于疾病早期、维持期以及复发难治阶段，FL的治疗模式随之发生改变。目前正在探讨这种多复发性疾病更有效、更易耐受的靶向治疗选择。之前研究表明，先前未经治FL患者经利妥西单抗联合来那度胺治疗，总响应率（ORR）为90%-96%；复发性FL经ibrutinib治疗后ORR为30%-55%。
　　
　　ibrutinib是一种靶向制剂，可选择性地抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），该酶是至少三种关键B细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥B细胞恶性肿瘤进入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。
　　
　　FDA已授予Ibrutinib"突破性"地位用于治疗两种B细胞恶性肿瘤：复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL；既往经过治疗的患者）及Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）。基于这些信息，研究人员开展了一项1期试验，旨在探讨ibrutinib联合利妥西单抗和来那度胺治疗先前未经治的FL的有效性和安全性。该研究发表于《Blood》上。
　　
　　纳入标准：⑴先前未接受过治疗、组织学确诊、WHO分类1、2或3级滤泡淋巴瘤；⑵年龄≥18岁，Lugano肿块分期为Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期（肿块≥7 cm），东部肿瘤合作组体能状态评分为0、1或2；⑶患者必须存在可测量性病变（肿块>1 cm）和1种临床治疗指征；⑷实验室检查：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000 /μL，血小板计数≥75000 /μL，血清肌酐≤正常值上限（ULN）的2倍，估计肌酐清除率>60mL/min，总胆红素≤ULN的1.5 倍，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤ULN的2.5倍。⑸国际滤泡淋巴瘤预后指数风险评分为低危（0-1）、中危（2）和高危（>3）。
　　
　　研究设计：该1期研究应用3+3剂量递增方案，来那度胺和ibrutinib剂量分别从15 mg和420 mg递增至20 mg和560 mg。第1疗程的第1、8、15和22天以及第4、6、8和10个疗程的第1天，IV利妥西单抗375 mg/m2；第1-21天给予来那度胺，28天为1疗程，持续8个疗程；每天口服Ibrutinib直至进展或不可耐受的毒性结果。共纳入22名患者，来那度胺和Ibrutinib 2期试验的推荐剂量分别为20mg和560mg。虽然在明确方案阶段未报道剂量限制性毒性，但皮疹的发病率相对较高，11名患者需要减小剂量，其中7名是因为皮疹。整体的ORR为95%，12个月时的无进展生存率为80%。5名患者继发了新的恶性肿瘤。
　　
　　结论，基于这些结果，Ibrutinib增加至利妥西单抗和来那度胺方案中，毒性增加、需调节剂量以及缺少额外的临床获益，因此后续似乎没有必要进一步探讨这个方案治疗未经治FL的临床价值。
　　
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