瑞戈非尼是一种靶向药物，肿瘤的治疗从以前的细胞毒药物，再到靶向药物，到现在的免疫治疗都是非常热门的话题。今天是对瑞戈非尼给大家做一个介绍。

　　一、瑞戈非尼的适应症

　　瑞戈非尼现在有三大适应症，第一是结直肠癌，第二是胃肠道间质瘤，第三个就是肝癌。这些方案都被CSCO、NCCN指南、ESMO写入指南中，特别是结直肠癌，瑞戈非尼是一个标准的三线治疗方案。所谓的标准三线治疗方案也就是说在晚期的结直肠癌患者，经过用奥沙利铂和伊立替康这些化疗失败之后、进展之后选用的一个治疗方案，可选的一个靶向治疗药物。胃肠间质瘤是其他TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗失败的患者，比如格列卫失败、进展之后，可以使用瑞戈非尼再来治疗。肝癌是一个二线标准治疗方案，在索拉非尼治疗失败之后，可以用瑞戈非尼来治疗。瑞戈非尼临床使用是有好多临床研究数据来支持的，它是CFDA批准研究的一个药物，特别是以下6个临床研究，4个是随机对照的，还有2个是真实世界的研究。

       第一个随机对照实验是CORRECT研究，纳入了505个病人，得出结论：OS（总生存期）可以达到6.4个月，PFS（无进展生存期）是1.9个月，DCR（疾病控制率）即总的有效率达到41%。CONCUR研究是纳入了136个病人，OS可以达到8.8个月，PFS是3.2个月，DCR达到51%。随机对照除了进展的结直肠癌的患者还包括了一些GIST（胃肠道间质瘤），就是胃肠道间质瘤的患者，比如GRID实验。还有一些肝癌的实验，像RESORCE实验，肝癌的OS相对长一点，达到10.6个月，PFS达到3.1个月，总的DCR达到65%。

       那么真实世界的研究，两个实验都是结直肠癌晚期的患者，其中有一个500个患者的，它的OS是5个月；另一个实验结果还没有出来，因为数据较多，达到2872名患者。那么现在正在进行的登记过的临床实验，都是一些GIST还有肝癌的实验，包括美国、德国都在进行患者的招募工作，有些是正在进行，那么我们现在期待他们会有好的结果。

　　二、瑞戈非尼的不良反应

　　（一）、瑞戈非尼的常见不良反应

　　瑞戈非尼除了要看疗效之外，我们还要看它的不良反应。我们从两个实验，CONCUR研究和GRID研究看它的不良反应都有哪些。最常见的不良反应主要是疲乏、手足皮肤反应、腹泻、高血压、发声困难。那么这些反应是最常见的，发生率一般都大于30%，大多数都是1-2级，分级越小症状越轻，如果达到3-4级症状就比较严重。从图上我们可以看到最严重的就是手足皮肤反应，1-2级可以达到57%，3级可以达到16%，再严重的几乎没有发生。高胆红素血症1-2级可以达到30%，3级达到4%，4级达到2%。剩下的比如转氨酶升高、高血压、发声困难、腹泻、疲乏、血小板减少症、皮疹等，都是发生概率比较低，症状不严重。

　　GRID研究也可以看出不良反应3-4级发生率比较低，都是在可控范围内的。跟上一个研究有一致性，所谓一致性就是两个研究得出的结论都是差不多的。常见的不良反应都是手足皮肤反应，高血压，腹泻，疲乏，口腔黏膜炎，脱发，声音嘶哑等，跟上一个实验有一致性，也就是说它的副反应都是在1-2级之间，很少有3-4级的反应。

　　（二）、瑞戈非尼引起不良反应的特征

　　1.瑞戈非尼引起的不良反应可以通过调整剂量进行管理

　　瑞戈非尼的药代动力学特征如下：瑞戈非尼一般是口服给药，它的主要代谢产物是M-2和M-5，Ｍ-2的半衰期是20-30小时，M-5的半衰期是60小时。一般认为3-5个半衰期后药物在体内代谢完毕，一般需要12-13天。瑞戈非尼与化疗药物不同，是靶向药物，在体内没有毒素的累积效应，药物不良反应可以通过调整药物剂量或暂停给药进行管理。

　　2、瑞戈非尼引起的不良反应通常发生在用药早期

　　瑞戈非尼治疗引起的不良反应通常发生在治疗早期，且无累积毒性。

　　通过RESORCE研究我们可以看到它一共观察了8个周期的一些病人。从第一周期来看是500个病人，它的发生率可以通过柱状图来看，不同颜色代表不同的副反应，在第一个周期最多，到第二个周期是417个，第三周期是229个，第四周期是193个，第五周期119，随着周期的延长数字是越来越小的。也可能有的病人用到第八个周期他退出了，或者进展了换了别的治疗方案，也有这个因素，但是总之从这个图上来看，我们可以看到初期用的时候，特别是第一个周期，我们知道这个药物在一个周期使用21天，在第一个周期的时候副反应发生率是增加的，但是随着时间的推移副反应是越来越少的。

　　另一个研究是CORRECT研究，我们可以看到不良反应一般在治疗早期发生，且发生率随时间呈下降趋势。那它也是通过观察它的手足皮肤反应、腹泻、皮疹、高血压，得出的结论也是反应在早期是比较严重但是随着周期的增加，副反应也是逐渐往小的方向在走。

　　3、瑞戈非尼引起的不良反应与呋喹替尼和索拉非尼相当

　　瑞戈非尼3级以上不良反应与另一个常用药呋喹替尼，还有治肝癌的索拉非尼相当。比如说CONCUR研究与FRESCO研究，FRESCO研究是呋喹替尼的一个临床试验，我们可以看到3级以上不良反应的一个对比。比如手足皮肤反应，浅色代表的是瑞戈非尼，达到16.2%，深色代表呋喹替尼达到10.8%。那么高血压瑞瑞戈非尼会好一点，呋喹替尼达到21.2%。胆红素升高又是瑞戈非尼高一点，呋喹替尼低一点。转氨酶的升高都是瑞戈非尼高一点，呋喹替尼低一点。腹泻和蛋白尿是呋喹替尼高一点。但在统计学上都没有显著性差异。

　　另一个实验是和索拉非尼作比较，START研究主要是做索拉非尼的一个研究。跟瑞戈非尼的对比，手足皮肤反应是差不多的，瑞戈非尼是13%，索拉非尼是14.1%。高血压是瑞戈非尼高，达到13%，索拉非尼是0.5%。腹泻是差不多，疲乏是瑞戈非尼比索拉非尼要严重一点，口腔溃疡、转氨酶升高都是差不多。因为索拉非尼是治肝癌的，我们通过一个对照，看它3级以上不良反应的一个对比。总体来看，副反应是差不多的，没有哪个比哪个更严重一点。

　　4、日本II期研究（CORRECT研究）：

　　这是一个日本做的对2期的一个临床研究，通过瑞戈非尼的剂量调整来治疗一个化疗失败的进展期结直肠癌。它研究的背景是瑞戈非尼用最大剂量也就是160mg,作为一个标准起始剂量，部分患者如果出现一些不良反应，要下调到120mg或者是更低一点的剂量，在日本的人群进行研究。它的设计主要是取60个患者，纳入的这60个患者都是无法进行手术切除的患者，也是经过标准化疗失败后的晚期结直肠癌的患者，包括RAS突变型和野生型的患者，PS评分也就是生活质量评分0-1分，也就是说状态不错，体力、状态都是很好的一些病人。它这个设计就是给一个初始剂量，第一个疗程的时候给120mg/天，连用21天，停用7天算是一个疗程。那么一个疗程结束之后，有两种选择，第一个选择是继续用瑞戈非尼120mg,另一个选择就是从第一个疗程结束之后选用瑞戈非尼160mg,也就是增加到4片。也就是一个增加剂量，一个不增加剂量，用到病情进展或者患者出现严重不良反应我们开始停药。这是一个单臂多中心Ⅱ期实验，没有对照组。它是从2015年9月10日至2017年3月7日期间，共入选60例患者，中位年龄为68.5，整个的生活质量评分在0-1的达到70%，30%的患者每8周接受影像学评估。它的主要终点是疾病控制率DCR:CR+PR+SD（病变稳定）≥6周的患者，次要终点是无进展生存PFS,OS和安全性。我们通过这个图可以看到总的有效率达到36.7%，7%的患者整个的病情稳定大于等于6个月，中位的PFS是2.3个月。3.3%的患者按照规定剂量递增到160mg,就是4片，也就是我们说的标准剂量，42%的患者因不良反应剂量降到80mg.55%的患者发生3-4级的不良反应。（研究显示瑞戈非尼起始剂量120mg显示出与160mg相当的疗效）。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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