肺癌是全球和中国第一大恶性肿瘤。在肺癌患者中，有近30%会出现KRAS突变。KRAS基因以“开”和“关”的方式调节细胞信号，促进正常细胞生长和分裂。而KRAS基因突变，会导致蛋白质忽略它接收到的所有“关闭”信号，导致细胞生长失控。KRAS突变型肺癌更具侵袭性，更难治疗。KRAS突变被称为“最难对付的突变”，直接针对KRAS靶点原位研发药物难度很大。很多研究此前试图攻克这个堡垒，但都失败了。EGFR抑制剂都已开发到了第四代，但目前还没有针对KRAS突变的靶向药物。

　　美国莫菲特癌症中心的研究人员希望改变这一现况。在发表于《癌症研究》的一项新研究中，他们发现了一种新的治疗方法，有望为这类患者带来新的治疗选择。KRAS通路的潜在治疗靶点一直都在研究中。例如，在黑色素瘤中，针对BRAF突变（KRAS通路中的一个下游靶点）的靶向治疗，能引起患者的积极应答。莫菲特大学的研究人员认为，KRAS通路下游的MEK激酶，有望成为肺癌治疗的一个潜在靶点。通过一系列的药物筛选和实验室研究，研究团队发现，相较MEK抑制剂单药治疗，MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）联合细胞因子TNFα和IFNγ治疗，能杀死更多的肺癌细胞。TNFα是20世纪七十年代发现的一种肿瘤坏死因子。不过，将TNFα用于癌症治疗的热情，很快就被其所诱导的炎症反应给浇灭了。而且事实证明，大多癌细胞能抵抗住TNFα的攻击。

　　曲美替尼是目前唯一的MEK1和MEK2抑制剂。研究人员发现，MEK抑制剂可增加细胞表面与TNFα结合的受体数量，从而引起更有效的进攻和持续的细胞死亡信号。IFNγ是已知的一种抗肿瘤免疫的关键细胞因子，可进一步增强MEK抑制剂和TNFα的抗癌活性。重要的是，MEK抑制剂也大大增加了TNFα和IFNγ目标基因的表达，从而增强抗癌免疫效果。

　　莫菲特大学免疫学和肺癌卓越中心的资深研究员Amer A. Beg博士指出，单独使用MEK抑制剂在KRAS突变型肺癌患者中的有效率并不理想，因此研究团队通过进一步研究，试图将MEK抑制剂与增加TNFα和IFNγ表达的现有疗法相结合，看能否产生更好的应答。研究团队发现，MEK抑制剂与PD-1免疫检查点抑制剂结合使用，肿瘤消退最明显。下一步，他们计划将MEK抑制剂与其他免疫疗法结合，如CAR-T细胞免疫疗法和过继T细胞免疫疗法（ACT）。这些免疫疗法可在肿瘤微环境中引起这些细胞因子的强表达。

　　关于曲美替尼

　　2013年5月29日

　　美国FDA批准曲美替尼单药治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。

　　2014年1月10日

　　美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼（Dabrafenib）治疗BRAF V600E或V600K突变阳性无法切除或转移性黑色素瘤。

　　2017年6月22日

　　美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者，并写入了NCCN指南。

　　2018年4月30日

　　美国FDA批准曲美替尼联合达拉非尼辅助治疗BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤。

　　根据中国新药研发监测数据库（CPM）显示，2019年1月8日，国家药监局药品审评中心（CDE）已受理了达拉非尼和曲美替尼的上市申请，不久后有望在国内上市。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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