康奈非尼是一种激酶抑制剂,可在无细胞无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF,IC50值分别为0.35,0.47和0.3nM.BRAF基因中的突变,例如BRAF V600E,可导致组成型活化的BRAF激酶,其可刺激肿瘤细胞生长。康奈非尼还能够在体外与其他激酶结合,包括JNK1,JNK2,JNK3,LIMK1,LIMK2,MEK4和STK36,并且在临床可实现的浓度(≤0.9μM)下显着降低配体与这些激酶的结合。
康奈非尼抑制表达BRAF V600 E,D和K突变的肿瘤细胞系的体外生长。Inmice植入表达BRAF V600E的肿瘤细胞,encorafenib诱导的肿瘤消退与RAF/MEK / ERK通路抑制相关。康奈非尼和binimetinib靶向RAS/RAF/MEK / ERK途径中的两种不同激酶。与单独使用任何一种药物相比,共同给予encorafenib和binimetinib可以在BRAF突变阳性细胞系中体外获得更强的抗增殖活性,并且对肿瘤具有更强的抗肿瘤活性。
在小鼠中BRAF V600E突变体人黑素瘤异种移植物研究中的生长抑制。此外,与单独使用任一药物相比,encorafenib和binimetinib的组合延迟了小鼠中BRAF V600E突变型人黑色素瘤异种移植物的抗性的出现。康奈非尼在健康受试者和实体瘤患者中进行了药代动力学研究,包括携带BRAF V600E或V600K突变的晚期、不可切除或转移性皮肤黑色素瘤。单次给药后,康奈非尼全身暴露的剂量与50 ~ 700 mg的剂量范围成正比。每日一次给药后,康奈非尼在50 ~ 800 mg的剂量范围内全身暴露低于剂量比例。15天内达到稳态,与第1天相比降低50%;AUC的受试者间变异性(CV%)从12%到69%不等。
一、吸收
口服康奈非尼后,中位Tof为2小时。max 至少86%的剂量被吸收。
食物的影响
管理一个单一剂量的BRAFTOVI 100毫克(推荐剂量的0.2倍),高脂肪、高热量餐(从蛋白质组成的约150卡路里的热量,350卡路里来自碳水化合物,和500卡路里来自脂肪)减少平均最大encorafenib浓度(C)对AUC 36%没有影响。
二、分布
康奈非尼在体外与人血浆蛋白的结合率为86%。血-血浆浓度比为0.58.表观分布体积的几何平均(CV%)为164 L(70%)。
三、消除
康奈非尼的平均终末半衰期(CV%)为3.5小时(17%),第1天表观清除率为14 L/h(54%),稳态时为32 L/h(59%)。1/2
新陈代谢
主要的代谢途径是n -脱烷基作用,CYP3A4是康奈非尼在人肝微粒体中氧化总清除的主要贡献者(83%),其次是CYP2C19(16%)和CYP2D6(1%)。
四、排泄
单次口服100 mg放射性标记恩克拉非尼后,47%(5%不变)的给药剂量在粪便中恢复,47%(2%不变)的给药剂量在尿液中恢复。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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