最近几年，肝癌治疗领域有了多项突破性进展，尤其是靶向治疗和免疫治疗方面，全面覆盖一线二线，多个新药给无数肝癌患者带来“新生”。本篇文章详细讲讲其中的一种“9靶点”药：卡博替尼。早在2019年1月，美国FDA正式批准卡博替尼用于晚期肝癌患者的二线治疗。根据近期最新的2019AASLD指南，卡博替尼与瑞戈非尼作为一线索拉非尼或乐伐替尼进展后的二线用药，地位确定。但由于该药在国内尚未上市，大家对它的了解知之甚少。首先，从作用靶点上，卡博替尼堪称史上最多靶点药物，包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT、TRKA、TRKB、MER、FLT-3等，这与肝癌其他靶向药物靶点十分相同，很大程度上避免了交叉耐药的发生。

　　VEGF通路是肝癌治疗中确定的治疗靶点，但针对这一通路的靶向治疗疗效一般，这就提示联合抑制其他通路有可能改善治疗疗效。与VEGF通路类似，受体酪氨酸激酶MET和AXL由肿瘤乏氧诱导。MET和AXL在肿瘤发生发展中扮演重要角色，包括促进上皮间质转化，侵袭和转移，此外两个激酶均参与抗血管生成治疗耐药。既往的研究显示，肝细胞癌患者高表达MET或AXL与更差的预后相关，此外，临床前研究显示，MET过表达或活化可以介导索拉非尼耐药。卡博替尼作为靶向VEGFR1-3，MET,AXL和多靶点酪氨酸激酶的抑制剂，注定在肝癌有着自己的一席之地。看一下目前卡博替尼获得的临床试验成果。

　　Ⅱ期研究

　　卡博替尼1/2/3线治疗晚期HCC,mOS为11.5月，mPFS为5.2月，疾病控制率66%，一项卡博替尼治疗526例9癌肿的Ⅱ期研究中，有41例晚期HCC患者，Child-Pugh A级。入组患者口服卡博替尼100mg/d,持续12周。疾病进展后，分到卡博替尼组或者安慰剂组。32例HCC患者接受过一线治疗，2例患者接受过二线治疗，24例患者接受过酪氨酸激酶抑制剂，其中包括22例患者用过索拉非尼。中位随访时间为19.4个月。结果显示，卡博替尼组12周的ORR为5%，DCR为66%。不论既往的索拉非尼疗效如何，与基线相比，78%的患者肿瘤消退。（多靶药的特色，有效缩小的能力不高，但稳定病情的能力很好）。22例患者12周时疾病进展，随机分入卡博替尼组（n=10）或安慰剂组（n=12）。卡博替尼组的中位PFS为2.5个月，安慰剂组中位PFS为1.4个月，无显着差异。所有患者从治疗开始的中位PFS和中位OS分别为5.2个月、11.5个月。最常见的3级AE为腹泻(20%)、手足综合征(15%)、血小板减少症(15%)、高血压(10%)和转氨酶升高(10%)，无治疗相关的死亡报告。59%的患者需要减少剂量，首次减少剂量的中位时间为39.5天，平均每日剂量为66毫克。

　　Ⅲ期研究

　　卡博替尼延长HCC中位OS,10.2月vs 8.0月，奠定二线治疗基础，基于这一研究结果，研究者进行了一项随机双盲、安慰剂对照的III期研究，评估卡博替尼用于既往经治的晚期肝细胞癌患者。研究入组了773例年龄18岁或以上，病理确诊为肝细胞癌患者，不能接受根治性治疗，Child-Pugh A 级。患者既往接受过索拉非尼治疗，至多接受过2线系统性治疗，192例（27%）患者接受过2线系统治疗。这是一项双盲的III期研究，患者随机2:1分配接受卡博替尼或安慰剂治疗。分层因素包括病因（HBV伴或不伴HCV,HCV伴或不伴HBV,其他），地理位置（亚洲或其他），肝外转移，大血管侵犯或两者均有。患者接受卡博替尼治疗60mg/天，为管理不良事件（AE）允许进行剂量调整至40mg然后20mg.影像学进展后的患者，如果仍有临床获益，可继续接受卡博替尼治疗。主要研究终点为OS.次要研究终点为PFS,ORR.截至2017年6月1日，第二次中期分析时，707例患者完成随机，其中470例患者接受卡博替尼治疗，237例接受安慰剂治疗，这些患者纳入疗效分析的ITT人群。数据截止时，卡博替尼组和安慰剂组仍分别有73例（16%）和26例（11%）患者接受研究方案治疗。疗效数据分析显示，研究达到主要终点。卡博替尼组和安慰剂组患者的mOS分别为10.2 vs 8.0个月，HR 0.76 (95% CI, 0.63-0.92)，P=0.005.在第二次中期分析时，卡铂替尼组的相比于安慰剂组显着延长OS.两组患者的PFS对比，卡博替尼组和安慰剂组分别为5.2 vs 1.9个月，HR 0.44 (95% CI, 0.36 to 0.52; P<0.001)。ORR对比，卡博替尼组为4%（18/470），安慰剂组<1%（1/237）；两组的DCR率分别为64% vs 33%。既往仅接受过索拉非尼治疗的患者中，卡博替尼和安慰剂组的mOS分别为11.3 vs 7.2个月，HR 0.70; 95% CI, 0.55-0.88；mPFS分别为5.5 vs 1.9个月，HR 0.40; 95% CI, 0.32-0.50.

　　安全性上，卡博替尼组有291例（62%）的患者进行率剂量调整，而安慰剂组为30例（13%）。任意级别的AE发生率，卡博替尼组和安慰剂组分别为99%和92%；3-4级的AE发生率，两组分别为68% vs 36%。卡博替尼组最常见的3-4级AE为手足综合症(17%, vs. 0% 安慰剂组)，高血压(16% vs. 2%)，AST升高(12% vs. 7%)，乏力(10% vs. 4%)和腹泻(10% vs. 2%)。SAE的发生率，两组分别为50%和37%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006130650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡博替尼(CABOZANTINIB)可用于一线治疗肾细胞癌患者吗？

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