致癌基因间变性淋巴瘤激酶基因（ALK）的重排导致了3%-5%的非小细胞肺癌(NSCLC)。接受第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼治疗的患者在中枢神经系统出现疾病进展，出现二级ALK突变或二级信号通路。布格替尼是新一代ALK抑制剂，对ALK耐药突变具有广泛的活性。在克唑替尼难治患者I/II期和II期试验中，布格替尼表现出较高的全身中枢神经系统应答率和中位无进展生存期（PFS），分别为16.3个月和16.7个月。ALTA-1L肺癌III期试验比较了在ALK阳性非小细胞肺癌患者中布格替尼和克唑替尼的差异，与一线和二线方案的化疗相比，ALK抑制剂(如克唑替尼、阿立替尼、契瑞替尼)改善了健康相关的生活质量结果。然而，之前唯一评估ALK抑制剂（阿立替尼vs克唑替尼）整体生活质量试验显示无统计学差异。本报告提供了第二次ALTA-1L预先指定中期分析的最新疗效、安全性、暴露-PFS关系和患者生活质量的结果。

　　研究结果

　　1，两组患者入组情况

　　2016年4月至2017年8月，275名患者被纳入研究，随机分配到布格替尼（n=5137）或克唑替尼（n=5138）。两组之间对比因素，包括年龄、性别、ECOG表现状况、是否有脑转移、是否接受过放疗/化疗以及对化疗的最佳反应。截至2019年6月28日，布格替尼组有75例患者和克唑替尼组有23例患者仍在接受研究治疗，中位随访时间分别为24.9个月（0-34.1）和15.2个月（0.1-36.0）。布格替尼和克唑替尼治疗的中位持续时间分别为24.3（0.1-34.6）个月和8.4（0.1-36.0）个月。

　　2，两组治疗患者有效性评估：PFS、治疗应答时间、OS、转移治疗效果

　　2-1，PFS及OS:ITT人群中发生了150起PFS事件（布格替尼，137例患者中的63例（46%）；克唑替尼，38例中87例（63%））。经BIRC评估，布格替尼比克唑替尼表现出更好的PFS, 布格替尼组和克唑替尼组2年无进展的概率分别为48%（39%-57%）和26%（18%-35%）（HR,0.49 ；95% CI,0.35-0.68；P,0.0001）。此外，经BIRC评估PFS的改善在各亚组中是一致的。基于Cox回归分析显示，布格替尼对BIRC评估的PFS没有影响。布格替尼和克唑替尼的2年生存率分别为76%（67%-82%）和74%（65% ~ 80%）（HR,0.92 ，95% CI,0.57-1.47）。

　　2-2，治疗应答时间：BIRC 评估两组患者ORR（95% CI），结果显示布格替尼为74%（66%-81%），克唑替尼则为62%（53%-70%）。平均响应时间（95% CI）在布格替尼 (19.4个月-未达成)，克唑替尼为13.8（9.3 -20.8）个月。

　　2-3，对是否脑转移治疗效果评估：81例患者初始诊断为脑转移，并被随机分为两个治疗组（布格替尼 n=40，克唑替尼n=41），经BIRC评估结果显示，布格替尼的2年无进展概率为43%（25%-59%)），克唑替尼治疗组患者的2年无进展概率为10%（2%-25%）（HR, 0.25，95% CI,0.14-0.46，P, 0.0001）。无脑转移的患者中(布格替尼 n=97，克唑替尼n=97)， PFS仍然支持布格替尼优于克唑替尼。调查人员的评估与BIRC评估一致(C,D)。BIRC评估确定了96例脑转移患者，其中41例有可测量的病灶。在可测量的脑转移患者中，经证实的颅内ORR为78%（18例患者中的14例，布格替尼）和26%(23例中的6例，克唑替尼) 。2年颅内PFS速率脑转移患者为48%（布格替尼）和15%（克唑替尼）（E）。而无脑转移的患者，分别为74%（布格替尼）和67%（克唑替尼）。

　　3，分析两组治疗患者健康状况/生存质量（GHS/QoL）评分对比

　　所有患者GHS/QoL的疾病恶化中位时间评分结果显示，布格替尼为26.7个月（8.3-未达到），克唑替尼为8.3个月（5.7-13.5）（HR, 0.70；95% CI, 0.49-1.00; P, 0.049）。在未接受过化疗的患者中，布格替尼中位疾病恶化时间（13.9个月-未达到），克唑替尼中位疾病恶化时间（6.4-18.5个月）（HR,0.68；0.44-1.04；P=0.0695）。在GHS/QoL改善的患者中，与克唑替尼相比，布格替尼没有达到改善的中位。在没有接受过化疗的患者中，布格替尼的中位改善时间未达到，克唑替尼的中位改善时间不到9.9个月。

　　研究结论

　　目前对于ALK阳性癌症患者的靶向治疗有布格替尼和克唑替尼。同克唑替尼相似，布格替尼是一种单片剂量的ALK抑制剂，但研究证实其疗效和耐受性明显优于克唑替尼，不仅如此，接受布格替尼治疗患者的生活质量也优于克唑替尼，使其成为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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