神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，瑞典卡洛琳斯卡大学医院Cecilia S derberg-Naucler团队于2020年5月18日在Clinical Cancer Research（IF:8.911）上发表名为“Valganciclovir as add-on to standard therapy in glioblastoma patients”的文章。此对于102位新诊断胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）患者的回顾性研究显示，使用抗巨细胞病毒药物万赛维（valganciclovir）辅助标准治疗可以显着延长生存时间。与历史对照相比，肿瘤全切除、部分切除，MGMT启动子甲基化、非甲基化的患者都可获得较明显的生存获益。提示万赛维可以为nGBM患者带来获益，为nGBM治疗提供了新思路。
人巨细胞病毒（Human Cytomegalovirus, CMV）在GBM患者中的检出率可达90-100%。CMV在小鼠模型的研究中提示有促进肿瘤生长、调控肿瘤生长的作用，甚至有研究显示某些CMV毒株有致瘤作用。CMV可以考虑作为抗肿瘤治疗的靶点。动物模型中，使用抗CMV药物万赛维、西多福韦、塞来昔布等可以减少72%的髓母细胞瘤（medulloblastoma）生长、40%的成神经细胞瘤（neuroblastoma）生长，也可显着抑制GBM生长。
本研究团队曾展开1/2期双盲临床试验，探究万赛维对于GBM患者的治疗效果。遗憾的是试验未达到主要终点，未能减少6个月时肿瘤体积（MRI影像）。但是进一步的研究发现，万赛维实验组中50%患者在2年后仍存活，而安慰剂对照组中该比例为18%；中位生存时间（median overall survival, mOS）也有显着差异：实验组24.1月，对照组13.1月。对于本中心的50位万赛维治疗的GBM患者的初步回顾性分析也显示，mOS可达25月，而历史对照mOS仅为13.5月。
1.患者来源：
2006年12月12日至2019年11月10日之间在卡洛林斯卡大学医院接受万赛维作辅助标准治疗的新诊断GBM患者，共102例。其中GBM根据病理报告确诊。历史对照：2006年12月至2019年11月在卡洛林斯卡大学医院经病理证实的原发性胶质母细胞瘤患者。具体患者选择根据多学科肿瘤委员会确定，共231例。且排除了同期参加其他临床试验的患者（来自新辅助替莫唑胺试验，Nordic试验，树突状细胞疗法试验和EF-14 TTF试验的30名患者）
2.干预措施：
标准治疗：分隔放疗（60 Gy in 2-Gy fractions）+替莫唑胺。部分年龄较大的患者使用大分割放疗(3.4 Gy x 10 Days)+替莫唑胺或只接受替莫唑胺治疗。
万赛维：标准计量治疗。900mg/次，每天2次，持续3周。之后900mg/次，每天1次，持续到疾病进展或缓解。
3.肿瘤评估及分子病理检测：
OS、2年生存率、肿瘤进展时间（time to tumor progression, TTP）、万赛维治疗时长等。
总体数据：平均接受万赛维治疗时长为15.6月；平均手术至开始万赛维的时间间隔为2.7月。万赛维+标准治疗组与标准治疗对照组相比mOS显着延长（24.1月 vs 13.3月），2年生存率显着提高（49.8% vs 17.3%）。手术方式：在肿瘤根治性切除的患者中，万赛维组mOS较长（28.7月 vs 15月）；肿瘤非根治性切除的患者中，万赛维组mOS也较长（18.4月 vs 10.6月）——手术根治切除对GBM有生存获益。“最佳”治疗组：肿瘤全切除+放疗+替莫唑胺治疗的患者中，万赛维组mOS也较长（29.7月 vs 16.9月），2年生存率较高（63.9% vs 27.6%）。万赛维治疗时长：手术至万赛维治疗起始的时间间隔超过2月与小于2月的生存时间无显着差异（25.9月vs 21.4月）。万赛维治疗时长超过6月与小于6月相比，生存时间延长但差异尚不显着（25.8月vs 20.6月）。
MGMT启动子状态：万赛维组中86.3%及标准治疗组中46.8%的患者检测了MGMT启动子状态。万赛维组中MGMT启动子甲基化比例为44%，标准治疗组中位45.4%。在MGMT启动子甲基化患者中，万赛维可带来更长的生存时间（32.1月 vs 15.2月）；在启动子非甲基化的患者中，万赛维组同样生存期显着延长（21.1月 vs 11.6月）。且总体MGMT启动子甲基化的患者比非甲基化患者的生存期长。肿瘤进展时间：万赛维组中肿瘤进展比例较标准治疗组低（44.1% vs 77.5%），肿瘤进展时间（TTP）也较标准治疗组长（9.9月 vs 7.3月）。肿瘤进展或复发时患者年龄两组近似，接受再次手术的患者比例也无明显差异。
相关性分析显示，与患者生存期延长正相关的因素包括：万赛维的使用及使用时长、高KPS、肿瘤全切除、MGMT启动子甲基化、6周期的放疗+替莫唑胺治疗。年龄与生存期呈负相关。性别、万赛维治疗开始的早晚则与OS无显着相关性。由于年龄与生存期负相关，研究者参照Thakkar等的建议将50岁作为分界线。在50岁以下的患者中，接受万赛维组与标准治疗组的mOS分别为27.4月、16.4月；2年生存率分别为62%、21.4%。而在年龄超过50岁的患者中，万赛维组与标准治疗组的mOS分别为23.3月、13.1月；2年生存率分别为47.1%、16.7%。KPS也是生存时间的影响因素之一。研究者选取KPS=80作为分界线。在KPS<80的患者中，接受万赛维组与标准治疗组的mOS分别为18.4月、12.0月；2年生存率分别为28.2%、9.9%。而在KPS＞80的患者中，万赛维组与标准治疗组的mOS分别为29.6月、16.7月；2年生存率分别为64.7%、27.7%。
未分析IDH突变与否与万赛维治疗的相关性——89名检测IDH状态的患者中仅有3名为IDH突变，人数较少故未分别统计。万赛维组平均年龄较标准治疗组小（59岁 vs 63岁），而年龄是生存影响因素之一——但年龄分层后各年龄组中万赛维组均生存时间较长。手术至开始万赛维治疗的时间间隔。如果间隔较长，可能说明患者本身的预后较好，生存期较长——但回归分析显示“开始时间”与生存无相关性：万赛维开始于术后2月内或2月后都为患者带来生存获益。同时发现，万赛维治疗3周即可降低外周血中80%病毒载量，降低CMV对于肿瘤的促进作用。
本回顾性研究显示万赛维辅助标准治疗对于延长新诊断GBM患者可延长生存时间，MGMT启动子甲基化、非甲基化的患者均可获益。该数据与之前1/2期临床试验等数据报道一致，并且共同表明万赛维对GBM具有真正的生物学作用，而不是由于随机事件或患者选择偏倚。鉴于GBM新疗法临床试验结果甚少令人满意，本治疗方法可能可以作为新诊断GBM治疗的新角度。虽然本篇为回顾性研究，但卡洛琳斯卡大学医院也已开启随机试验，进一步探索万赛维抗CMV治疗是否可以改善GBM患者的预后。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：盐酸缬更昔洛韦/万赛维(VALCYTE)的治疗效果怎么样？
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