作为口服多靶药，卡博替尼（XL184）的名声遍布各癌种。持着多靶点（RET、MET、ROS1、VEGFR-1/2/3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL和TIE-2等）的属性，这几年来XL184在肺癌各处、肝癌、肾癌、甲状腺癌等应用逐渐升级，体现异病同治的优势。近日，在晚期肺癌的后线治疗中卡博替尼再次报出数据，无论是腺癌或鳞癌、KRAS/EGFR突变阴性或阳性等，该药单枪匹马成功扞卫住各类型非小细胞肺癌的后线治疗。

　　该研究为II期的随机终止试验（RDT），纳入初治及经各线治疗后进展的晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌NSCLC）患者，排除脑转移及2周内放疗过的患者。试验设计分为两个阶段，lead-in“引入”阶段及盲法随机分组阶段。Lead-in阶段的周期为12周，所有纳入的患者用卡博替尼100mg治疗，根据疗效判断是否继续治疗：1.疾病进展（PD）的患者停止治疗；2.有效（包括部分缓解PR+完全缓解CR）的患者继续使用卡博替尼，为开放标签；3.疾病稳定（SD）的患者进入随机盲法阶段，被分为卡博替尼组及安慰剂组，进展后揭盲，如果用的是安慰剂则交叉到卡博替尼组，任何一组患者都在卡博替尼进展后立即停药。Lead-in阶段的主要终点是ORR（客观有效率），随机分组阶段主要终点为PFS（无进展生存期）。试验还分析了部分患者EGFR及KRAS突变情况。

　　基于其他癌种lead-in阶段的疗效比预期疗效好太多，监督委员会停止了随机分组阶段，随机对照阶段的样本量并未达到预设目标，影响了后续对照组的PFS疗效分析。但这是惊人的喜讯，证明卡博替尼这个“万金油”在各癌种中能守住最后抗癌防线，给患者带来希望。回到NSCLC队列，lead-in阶段共纳入了60例患者，中位既往治疗线数为2，其中接受过≥3线治疗的患者占了50%。试验也接受了各种病理类型的患者，包括鳞癌、腺癌、大细胞等等。再者，纳入的患者还包含EGFR及KRAS突变。60例患者中有8例进入开放标签、16例进入随机对照阶段以及36例在12周之前因各种原因导致停药。

　　Lean-in阶段治疗12周后肿瘤大小前后对比的ORR为10%，DCR（疾病控制率）为38%。从最佳疗效来看，在47例经多次评估的患者中，有30例（64%）在卡博替尼治疗后在≥1次评估中出现过肿瘤缩小，包括3例KRAS突变及4例EGFR突变阳性的患者！尽管ORR只有10%，但结果说明卡博替尼实际上减小了64%患者的肿瘤大小，由于单药的疗效持续时间有限导致ORR偏低，因此如何延长耐药时间是个待解决问题。在随机对照盲法阶段，卡博替尼组的中位PFS并无优势（卡博2.4m vs 安慰剂2.4m），但这个终点指标并无统计学可评估性，因为随机盲法阶段纳入的患者数未达到试验的样本量要求。另外，总的中位PFS（患者从lead-in阶段开始用卡博开始，一直到耐药进展，计算时间贯穿试验各阶段）达到了4.2个月，超过了既往同类型试验其他靶向药（特罗凯PFS为2.2m）及化疗药（多西他赛及培美曲赛均为2.9m）的后线治疗疗效。中位OS（总生存期）为7.7m.

　　所有等级的不良反应（AEs）发生率为98%，最常见的≥3级AEs为疲乏（13%）、腹泻（7%）、高血压（7%）及无力（5%），最常见的严重AEs是肺炎（7%）及脱水（5%），1例患者发生治疗相关的5级出血（后来追踪发现该患者在基线时肿瘤已经浸润肺动脉）。试验中也报道了血红蛋白的升高，15%患者的中位最大上升值为1.2g/dL.中位用药时间为61.5天，每日平均剂量为67.8mg.因AEs导致药物减量的发生率为40%（24例）。在lead-in阶段，共25%患者因AE停用治疗；试验全程有20例患者因AE而停药。

　　总结

　　1. 卡博替尼后线治疗晚期NSCLC患者疗效显着，肺鳞癌、EGFR及KRAS突变的患者也不例外。

　　2. 试验中的随机盲法阶段因样本量过小，未能有效的分析出与安慰剂的PFS对比情况，仍需后续研究验证。

　　3. 不良反应与既往实体瘤试验报道的相似，可以通过减小药物剂量来控制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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