PALOMA-3是针对既往接受过内分泌治疗出现进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一项前瞻性多中心研究，ASCO大会公布了最新的研究结果，中位随访时间更新至73.3个月，总生存期持续得到改善。

　　在 PALOMA-3这项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究中，PAL+FUL与安慰剂（PBO）+FUL相比显着延长无进展生存期（PFS）（单侧 P＜0.0001）。最终方案指定的OS分析，中位随访 44.8个月（mo），显示 PAL+FUL比PBO+FUL有OS的提高（中位OS,34.9 比 28.0 个月，HR=0.814[95%CI:0.644～1.029]；单侧P=0.0429）。在这里，我们报告了更长的平均随访时间73.3个月的OS分析结果。共有521例接受过内分泌治疗进展的HR+/HER2-ABC患者按2：1的比例随机分为PAL（125mg/d 口服，3/1周方案）+FUL（500mg 肌肉注射）或PBO+FUL.研究者评估的PFS为主要终点；OS是关键的次要终点之一。当观察到393个事件（占总人数的75%）时，进行特定的OS分析。循环肿瘤DNA（ctDNA）分析在同意本研究的患者中进行。随着随访时间的延长，OS持续改善，HR=0.806（95%CI:0.654～0.994；P=0.0221）。中位随访73.3个月，PAL+FUL组中位OS时间为34.8个月（95%CI:28.8～39.9），PBO+FUL组中位OS时间为28.0个月（95%CI:23.5～33.8）。5年生存率在PAL+FUL组为23.3%（95%CI:18.7～28.2），PBO+FUL组为16.8%（95%CI:11.2～23.3）。除内分泌抵抗或曾接受化疗的ABC患者外，在大多数亚组中观察到PAL+FUL组比PBO+FUL的生存优势。没有发现新的安全性信号。18名患者仍在接受研究治疗，其中15名患者（4.3%）接受PAL+FUL治疗，3名患者（1.7%）接受PBO+FUL治疗。PAL+FUL组20例（7.5%）患者和PBO+FUL组32例（22.2%）患者接受研究后的CDK4/6抑制剂。治疗结束时对肿瘤突变形式（如 ESR1、PIK3CA、RB1）的ctDNA以及其对OS的影响进行了分析。在HR+/HER2-既往内分泌治疗进展的ABC患者中，中位随访时间超过6年后，PAL+FUL组OS临床获益仍得以维持。

　　帕博西尼是全球首个批准上市的一种口服的选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，其通过阻碍肿瘤细胞从G1期到S期的细胞周期进程从而干扰DNA的合成，抑制肿瘤细胞增殖。PALOMA可谓是帕博西尼联合内分泌治疗的临床研究三部曲。PALOMA-1，2分别是一项随机的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究，结果表明帕博西尼联合来曲唑能够延长未经治疗的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS,疗效显着优于来曲唑单药，奠定了帕博西尼作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗的地位。PALOMA-3是针对既往接受过内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一项前瞻性，全球多中心，随机双盲，安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。入组了来自17个国家，144个研究中心的HR+/HER2-晚期乳腺癌（n=521）既往接受内分泌治疗进展的患者，以2：1随机分配到帕博西尼（125mg/d orally 3/1week schedule）联合氟维司群治疗组（n=347）或安慰剂联合氟维司群治疗组（n=174）。主要研究终点为无进展生存期（PFS），关键的次要研究终点为总生存期（OS）。2016年Lancet Oncology首次发布的研究结果表明，帕博西尼联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群的中位PFS分别为9.5个月vs 4.6个月， PFS显着延长（HR=0.46, 95% CI:0.36～0.59，P＜0.0001）。2018年新英格兰医学杂志更新了中位随访时间为44.8个月的研究结果，显示帕博西尼联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群，OS显着获益（34.9个月vs 28个月；HR=0.814，95%CI:0.644～1.029，P=0.0429）。

　　ASCO大会公布了最新的研究结果，中位随访时间更新至73.3个月，总生存期持续得到改善（HR=0.806；95%CI:0.654～0.994；P=0.0221）。帕博西尼联合氟维司群组的5年总生存率为23.3%（95%CI:18.7～28.2），明显高于安慰剂联合氟维司群组的16.8%（95%CI:11.2～23.3）。无论年龄，种族，绝经情况，以及内脏转移情况，帕博西尼联合氟维司群治疗组的中位OS均明显延长于安慰剂联合氟维司群治疗组。值得关注的是，在复发前的既往内分泌治疗敏感的患者，帕博西尼联合氟维司群治疗组对比安慰剂联合氟维司群，中位OS绝对获益达10个月（39.7个月vs 29.5个月）；然而，这些生存获益并没有在原发性内分泌抵抗患者中实现。

　　该结果提示帕博西尼的疗效反应是基于HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗耐药的类型，对于内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，帕博西尼能够大幅度增强氟维司群对此类患者的治疗疗效，从而达到更好的生存获益。更为有趣的是，既往未接受化疗的患者，帕博西尼联合氟维司群治疗组对比安慰剂联合氟维司群治疗组，中位OS显着延长近10个月（39.3个月vs 29.7个月）。但是，这样欣喜的结果并没有在既往接受过化疗的患者中显现（24.6个月vs 24.3个月）。该结果提示，帕博西尼对未接受过化疗的既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效更优。

　　随着HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌plus时代的到来，以最有效的内分泌药物氟维司群作为基石，与靶向药物联合的方案已经开启了治疗的新模式。尤其对于HR+/HER2-晚期乳腺癌既往内分泌治疗进展的患者，氟维司群+靶向的联合治疗方案已成为临床的主要选择和方向。长达6年中位随访时间的PALOMA-3研究肯定了帕博西尼联合氟维司群对此类患者总生存期获益的重要价值，尤其是对既往未接受化疗以及既往内分泌治疗敏感的患者，为CDK4/6抑制剂帕博西尼联合氟维司群成为既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗首选提供重要支持。同时，我们也将继续关注PALOMA-3最终揭示的ctDNA疗效预测因子及预后因子，这将为临床上筛选潜在治疗获益的优势人群提供指导依据。未来也期待对于原发性内分泌治疗抵抗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，有效的联合治疗方案的研究探索。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：哌柏西利/帕博西尼(PALBOCICLIB)治疗乳腺癌有哪些注意事项？

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