正常的RET是一种跨膜受体,属于神经胶质细胞系衍生的神经营养因子家族。RET基因与其他基因伴侣之间的融合会导致融合基因蛋白的异常表达,从而导致组成性活性,以及不依赖配体的信号传导和致癌作用。在非小细胞肺癌里面,大约1%-2%的患者会发现RET基因融合这种致癌驱动因子,并且在腺癌的亚型,年轻患者和无吸烟史患者中的发生频率更高。在批准高度选择性的RET激酶抑制剂之前,临床试验中已经评估了多靶点激酶抑制剂,例如卡博替尼(Cabozantinib )和 凡德他尼 (Vandetanib)。但是这些药物的临床疗效很有限。2020年,根据临床试验的总体缓解率和反应持续时间,FDA加速批准了RET抑制剂塞尔帕替尼(Selpercatinib)。
LIBRETTO-001试验对塞尔帕替尼的有效性和安全性进行了研究。LIBRETTO-001是一项在12个国家、65个中心进行的1-2期非盲临床试验,共招募了105名既往接受过中位数为3种系统治疗和39名既往未曾接受治疗的RET融合阳性晚期NSCLC(非小细胞癌)患者。参与试验的患者以28天为一个周期,服用塞尔帕替尼直至疾病发生进展。既往接受以铂类为基础化疗的患者中,88%的患者接受了至少1次剂量的塞尔帕替尼,剂量为160mg,每日2次;既往未曾接受治疗的患者使用塞尔帕替尼的用法用量为每次160mg,每日2次。塞尔帕替尼在既往曾接受以铂类为基础化疗和未曾接受治疗的RET融合阳性NSCLC患者中,均表现出强大的抗肿瘤疗效、颅内抗肿瘤活性和较低的毒性。在既往接受过以铂类为基础化疗的患者中,治疗的客观缓解率为64%(95% CI, 54-73),而在既往未曾接受治疗的患者中,客观缓解率为85%(95% CI, 70-94)。既往接受铂类为基础化疗患者中位缓解持续时间为17.5个月(95%CI, 55-74),而未曾接受治疗组未能达到这一水平。
11例患者在基线调查时,有可测量的肿瘤颅内转移,颅内抗肿瘤治疗的客观缓解率为91% (95% CI, 59-100),中位缓解持续时间为10.1个月(95% CI, 6.7-NE)。塞尔帕替尼最常见的不良反应(≥25%)包括口干、腹泻、便秘、高血压、疲劳、水肿、皮疹和实验室检查异常,包括转氨酶升高、葡萄糖升高、白细胞减少、白蛋白减少、肌酐增加、血小板减少、总胆固醇增加、钙离子减少和钠离子减少。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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