CDK4/6抑制剂的出现促使乳腺癌进入靶向联合内分泌治疗新时代，目前，玻玛西林联合内分泌治疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应证已经获批上市，将为更多中国乳腺癌患者带来福音。目前，3种CDK4/6抑制剂之间尚无头对头对比的临床研究。但是，在晚期乳腺癌相关临床研究中，我们看到了不同CDK4/6抑制剂可能存在的差异。比如Ribociclib,在MONALEESA3和MONALEESA7研究中均报道了总生存期（OS）阳性结果，玻玛西林在MONARCH2研究中也显着延长了OS,而哌柏西利在PALOMA3中未获得具有统计学意义的OS阳性结果，PALOMA2研究的OS结果也尚未公布。2020年公布的CDK4/6抑制剂辅助治疗研究如monarchE、PALLAS和PENELOPE-B也提示玻玛西林和哌柏西利之间可能存在差异，这也引起了大家对3种CDK4/6抑制剂之间区别的关注。
相比哌柏西利，玻玛西林对CDK4/cyclin D1复合物的选择性抑制作用更强。相较于CDK6，CDK4在乳腺癌发生机制中参与度更高，很多乳腺癌细胞系都已被证实对CDK4的依赖性强于CDK6.而CDK6在短期造血干细胞中高表达，其表达有助于造血干细胞迅速从静止期进入到细胞周期，对维持造血干细胞的功能具有重要意义和作用。基础研究结果显示，对于ER+乳腺癌细胞系，相较哌柏西利，玻玛西林以时间和剂量依赖的方式，更加不可逆地诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。这也解释了玻玛西林在MONARCH1研究中，即使单药应用，也能获得一定的肿瘤客观缓解率。
2020年SABCS壁报中的一项头对头研究表明，玻玛西林对CDK4具有高选择性抑制，而哌柏西利则对CDK6的选择性抑制作用强。相比CDK4/cyclin D1复合物对于维系乳腺癌细胞生长的重要作用，CDK6/cyclin D3复合物在骨髓造血干细胞成熟中也发挥着重要作用。哌柏西利对于CDK6/cyclin D3的抑制作用强于玻玛西林，所以更易出现骨髓抑制不良反应。玻玛西林相比其他CDK4/6抑制剂腹泻发生率更高，有基础研究显示玻玛西林可抑制CDK9，而CDK9作为转录调节剂可能会修饰GSK3介导的级联反应，导致肠道毒性。玻玛西林还可抑制CAMKII,CAMKII参与肠道运动性，而运动性改变可引起腹泻。但总体而言，玻玛西林腹泻的发生机制尚需进一步研究。
对于腹泻的管理，需要在治疗过程中提前预防、密切监测、及时处理，并且针对性的患者宣教也非常重要。2020年SABCS会议报道的MONARCH PLUS研究，为我们在中国人群中管理玻玛西林相关腹泻，提供了很好指导。该研究中队列A为玻玛西林+非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI），队列B为玻玛西林+氟维司群，两组整体腹泻发生率为80%，但绝大多数为1-2级，3级腹泻发生率较低，其中玻玛西林+NSAI为3.9%，玻玛西林+氟维司群为1.9%，没有4级腹泻。进一步探索性分析显示，无论是在玻玛西林+NSAI还是玻玛西林+氟维司群组，腹泻并未影响疗效，7天内出现腹泻患者的无进展生存期（PFS）显着优于安慰剂组，也优于7天内没有出现腹泻的患者，专家指出虽然腹泻是不良反应，但可能作为玻玛西林疗效的预测指标之一。
3种CDK4/6抑制剂在一线或二线治疗HR+/HER2晚期乳腺癌时，其PFS的HR值接近。但亚组分析结果还是有所区别，在PALOMA2研究中，哌柏西利+来曲唑相比安慰剂+来曲唑在基线仅骨转移（仅骨转移/非仅骨转移的HR为0.36/0.65)以及存在不可测量病灶(存在/不存在不可测量病灶的HR为0.35/0.65)的患者中获益优势更为明显。PALOMA3研究也得出既往内分泌治疗敏感和无病间期（DFI）长的患者更能从哌柏西利+氟维司群的治疗中获益。而在MONARCH3研究中，玻玛西林+NSAI较安慰剂+NSAI在内脏转移、可测量病灶和无治疗间期短的患者中更加获益。并且2017 SABCS公布的MONARCH3和MONARCH2的联合分析结果也显示，玻玛西林联合NSAI或氟维司群在肝转移、原发耐药、孕激素受体阴性（PR-）、组织学分级(G3)和无治疗间期较短的患者更加获益。
些亚组分析大多都是探索性质的，多数并非预先设置的分层因素，尚需进一步验证。但这也提示，不同的CDK4/6抑制剂因为靶点的精准作用差异，会导致疗效、获益人群及不良反应的区别。在临床应用时，需要充分熟悉循证医学证据，既保证疗效，又做好不良反应管理工作。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乳腺癌患者服用玻玛西林(VERZENIO)有哪些地方要注意？
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