本项研究揭示了与SHANK3缺陷相关的社交障碍的表观遗传机制,发现组蛋白脱乙酰酶抑制剂罗米地辛能显著改善基因突变小鼠的社交障碍。罗米地辛有望成为存在SHANK3突变的孤独症患者的潜在治疗药物。
1、罗米地辛改善小鼠社交障碍
低剂量罗米地辛(0.25mg/kg, 0.75mg/m2)治疗SHANK3基因缺陷小鼠3天,每日一次。
短时间低剂量(3天)罗米地辛治疗SHANK3基因缺陷小鼠,可以长时间持续缓解小鼠的社交障碍,且这种作用是独特的。目前用于治疗精神疾病的药物,如氟西汀、氯氮平、丙戊酸、利培酮和阿立哌唑,均不能持久改善SHANK3基因缺陷小鼠模型的社交障碍。
研究同时指出,罗米地辛治疗年轻小鼠(5-6周)的SHANK3基因缺陷小鼠效果明显,但对成年小鼠效果不佳。这也提示罗米地辛最有效的治疗时间是青春期之前,因这一阶段是社交和沟通技巧的关键发展期。
行为学测试指出,罗米地辛对SHANK3基因缺陷小鼠的重复刻板行为没有明显改善。
2、SHANK3基因缺陷模型中表观遗传畸变的分子机制及罗米地辛的作用机制
SHANK3基因缺陷诱导突触处β-连环蛋白的核易位,使得大量的β-连环蛋白进入细胞核并在TCF-LEF组合元件的HDAC2启动子区域处聚集,使得HDAC2转录上调。抑制或者敲低HDAC2、或者敲低β-连环蛋白,都可以改善SHANK3缺陷小鼠的社交障碍。
NMDA受体是一种与SHANK3相关的关键的突触蛋白,调控神经发育和认知过程的突触可塑性,与社交缺陷密切相关。SHANK3缺陷的小鼠经罗米地辛治疗后异常组蛋白乙酰化趋于正常,且提高了许多下游靶基因的表达,包括NMDAR亚基和肌动蛋白调节因子,使得前额皮质神经元中突触NMDAR和F-肌动蛋白的功能恢复。
研究者同时对罗米地辛治疗后的SHANK3缺陷小鼠前额皮质全基因组表达进行了研究,结果显示,罗米地辛能提高许多基因的表达,这些基因与神经元的信号传导过程密切相关,这也可能是罗米地辛对SHANK3缺陷小鼠行为改善的原因之一。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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