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肺癌靶向药奥沙替尼(AZD9291)耐药的原因和治疗策略

时间:2021-06-23 13:51 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       EGFR-TKI是具有EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效治疗手段。AURA3和FLAURA研究分别证实了奥沙替尼在耐药后T790M阳性患者和初治EGFR突变阳性患者中的疗效,奥沙替尼在晚期NSCLC患者中获批用于EGFR-TKI治疗后T790M突变患者的二线治疗,以及EGFR敏感突变患者的一线治疗。然而耐药问题日益凸显,奥沙替尼的耐药机制和治疗策略成为焦点。

  一项奥沙替尼在T790M阳性患者中治疗后耐药的研究分析了临床特征、初始EGFR突变类型、既往治疗史和奥沙替尼耐药时的基因突变特征之间的相关性。汇总分析纳入38例患者,包括16例亚裔患者(42.1%)。患者中位年龄56岁,大多数为女性(60.5%)。23例(60.5%)患者携带19外显子缺失(19del)突变,15例(39.5%)携带L858R突变。所有患者既往均接受过一线或多线的第一/二代EGFR-TKI治疗,并出现T790M突变。其中20例(52.6%)接受厄洛替尼治疗,11例(28.9%)接受吉非替尼治疗,7例(7%)接受其他EGFR-TKI治疗。T790M阳性NSCLC患者接受奥沙替尼治疗后,客观缓解率(ORR)为71.1%,中位无进展生存期(PFS)为9.0个月。EGFR突变类型、年龄、性别、种族、吸烟史、既往EGFR-TKI治疗史、放疗和化疗史与奥沙替尼治疗的响应无关。奥沙替尼治疗失败后,所有患者都进行了第三次EGFR基因检测。11例(28.95%)患者出现T790M丢失,其他患者都获得了新的基因突变,包括C797S(17例,28.95%),G724S(4例,10.5%),G796S(2例,5.3%),G796R+L792H(1例,2.6%),G796S+L792H(1例,2.6%),L792H(1例,2.6%)和P794L(1例,2.6%)。从单基因角度共发现6大类29个新的基因突变,包括C797S(17例,58.6%),G724S(4例,13.8%),G796S(3例,10.3%),L792H(3例,10.3%),G796R(1例,3.4%),P794L(1例,3.4%)。

奥沙替尼

  根据奥沙替尼耐药时的T790M状态,患者可分为T790M保留组和T790M丢失组。对比两组的临床病理学特征发现,初始19del患者更易于发生T790M丢失(HR=12.187,P=0.004)。其他因素如年龄,性别,种族,吸烟史,既往EGFR-TKI治疗史,放疗和化疗史与其没有显著差异。将C797S阳性和C797S阴性组进行对比,发现初始EGFR L858R突变患者更易于发生C797S突变(HR=0.063,P=0.002),其他因素没有显著差异。EGFR 20外显子C797S点突变目前是介导三代EGFR-TKI耐药最常见的机制。在AURA3研究中,73例耐药患者的基因分析显示10例(14%)具有C797S突变,并且都保留了T790M突变。FLAURA研究中,91例奥沙替尼一线治疗耐药患者中,6例(7%)具有C797S突变。当前研究表明初始L858R突变的患者更易于通过C797S突变发生获得性耐药。C797S突变有反式(C797S和T790M突变在相同等位基因上)和顺式(突变在不同等位基因上)。近期一些早期的临床研究的初期结果显示了一些联合策略或在研新药在克服耐药方面的良好疗效,未来值得期待。

  AURA3研究表明49%(36/73)患者在奥沙替尼耐药后具有T790M丢失。T790M丢失并不意味着对一代TKI的敏感性恢复,其与早期耐药及更短的生存获益相关。T790M丢失的肿瘤细胞存在多种EGFR非依赖性耐药机制,如旁路信号通路活化(MET扩增,HER2扩增,BRAF V600E突变,PIK3CA突变)和组织学类型转化。而保留T790M突变患者对奥沙替尼耐药后,原发T790M克隆依旧占主导,可能通过获得其他突变如C797S而产生耐药。这是第一项报道T790M阳性患者的初始EGFR突变类型可以预测奥沙替尼耐药模式的研究。初始L858R突变患者更易于发生C797S突变,而初始19del患者更易于发生T790M丢失。这些发现具有重要临床意义,有助于早期制定治疗策略以避免耐药。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:肺癌靶向药奥沙替尼/奥希替尼(AZD9291)应该如何服用?

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(责任编辑:康必行-小雪)
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