毛细胞白血病是一种惰性的B细胞恶性肿瘤，其临床表现包括全血细胞减少和脾大，几乎所有的患者均具有BRAF V600E突变。包括克拉屈滨和喷司他丁在内的嘌呤类似物是毛细胞白血病的首选一线治疗，并可使大部分患者取得持续缓解。但超过半数的患者会出现疾病复发，对于难治复发的患者，治疗存在一定难度。威罗非尼选择性抑制BRAF V600E,可以用于难治复发毛细胞白血病，但单药威罗非尼疗效不持久。来自意大利的Tiacci教授等人探索了威罗非尼联合利妥昔单抗治疗难治复发毛细胞白血病的疗效，研究结果发表在最新的新英格兰医学杂志上。

　　威罗非尼联合利妥昔单抗治疗难治复发毛细胞白血病可使近90%的患者取得完全缓解。接受威罗非尼联合利妥昔单抗联合治疗的患者，60%的患者取得了微小残留病（MRD）的阴性，且治疗结束后MRD阴性的患者可持续保持MRD阴性状态。嘌呤类似物克拉屈滨和喷司他丁治疗毛细胞白血病（HCL）可以取得很好的疗效。但58%的HCL患者会出现疾病复发，复发患者对嘌呤类似物的敏感性降低，此外，嘌呤类似物具有累积的血液学和免疫学毒性。因此，对于难治复发的HCL患者，亟需高效低毒的治疗方案，取得完全缓解包括根除微小残留病（MRD）十分重要。

　　前期的研究表明BRAF V600E是HCL中最为重要的致病性活化突变，为HCL的靶向治疗提供了新的思路。已有研究探索了BRAF抑制剂威罗非尼治疗难治复发HCL的疗效，两项II期研究共纳入54例难治复发HCL患者，单药威罗非尼的客观反应率（ORR）高达91%，完全缓解（CR）率达35%。尽管如此，骨髓活检证实，在取得CR患者中，依然存在5%～10%的残留白血病细胞。因此，治疗后复发非常常见，即使在取得CR的患者中，中位至复发时间仅为19个月。威罗非尼耐药的HCL依然表达CD20，这为使用CD20单抗利妥昔单抗提供了治疗靶点，此外，前期的研究表明，利妥昔单抗也可以使难治复发的CLL患者取得缓解。威罗非尼与利妥昔单抗之间极有可能具有协同杀伤HCL细胞的作用。因此，来自意大利的Tiacci设计了一项II临床研究（HCL-PG03研究），该研究使用利妥昔单抗联合威罗非尼治疗难治复发HCL,试图提高治疗缓解深度和缓解时间。该研究的结果发表在最新的英格兰医学杂志上。

　　研究纳入具有BRAF V600E突变的HCL患者，入组标准如下（以下任一一条）：嘌呤类似物原发耐药（一线治疗无效或1年内复发）；一个疗程的嘌呤类似物治疗后1-2年间复发或第二次嘌呤类似物治疗后复发的患者；使用嘌呤类似物具有严重不良反应的患者；不能耐受化疗的患者；曾经接受过BRAF抑制剂治疗的患者。所有患者必须具有血细胞减少。患者接受共计8周威罗非尼的治疗（每日两次，每次960mg）与8次利妥昔单抗的治疗（18周完成）。患者首先接受2个疗程的诱导治疗，每个疗程包含4周的威罗非尼，同时在第1天和第15天使用利妥昔单抗，随后休息两周，并进行疗效评价（包括骨髓活检），第二疗程结束后进行每两周一次的4个疗程的利妥昔单抗巩固。治疗后疗效评估在最后一次利妥昔单抗结束后4周进行。本研究的主要研究终点是治疗完成后的CR率，其他的研究终点包括：至反应时间（time-to-response），MRD状态以及生存等。自2015年3月至2017年6月，HCL-PG03研究共入组了31名患者。患者中位年龄为61岁（范围：31～85），28名患者为男性，3名患者为女性。患者曾接受的中位治疗数为3，所有患者均接受过嘌呤类似物的治疗，其中包括11名嘌呤类似物难治的患者（包括8名原发难治的患者）。14名患者曾经接受过利妥昔单抗的治疗，其中7名患者为利妥昔单抗难治的患者。7名患者为BRAF抑制剂（包括威罗非尼和达拉非尼）治疗后复发的患者。意向性分析结果显示，30名患者中共有26名患者取得了CR,8号患者同时伴有骨髓增生异常综合征，其在第一个疗程的治疗后即取得MRD阴性，因此共有27名（90%）患者取得CR或MRD阴性。10名对嘌呤类似物耐药的患者全部取得CR,7名曾接受过BRAF抑制剂治疗的患者取得CR,利妥昔单抗难治且可以评估疗效的5名患者也取得了CR.1名（31号）患者在2个疗程的诱导治疗后取得了部分缓解，但在利妥昔单抗维持期间迅速复发。在24名一个疗程后即可评估疗效的患者中，15名患者（62%）取得了CR,血小板、中性粒细胞以及血红蛋白的中位恢复时间分布为2周、4周和4周。

　　本研究通过PCR方法检测BRAF V600E来评估MRD状态，在26名取得CR的患者中，17名患者骨髓和外周血均取得MRD阴性。共计18名（60%）取得了MRD阴性，这其中9名患者在2个疗程的诱导治疗后取得了MRD阴性，7名患者在后续的利妥昔单抗巩固治疗后取得了MRD阴性，其他两名患者在后续的随访过程中取得了MRD阴性。中位随访37个月，无进展生存率为78%；在可以评估无复发生存的26名患者中，中位随访34个月，无复发生存率达85%。在17名治疗结束后MRD阴性的患者中，中位随访28.5个月，骨髓和外周血的MRD阴性率均为100%。19名未接受过BRAF抑制剂治疗的患者无复发生存率为95%，而7名曾经接受过BRAF抑制剂治疗的患者为57%。该项研究的结果证实，威罗非尼联合利妥昔单抗对于难治复发HCL是一种治疗时程短且安全的方案，其可使大部分的难治复发HCL取得持久的CR.跟历史对照相比，利妥昔单抗的添加大大提高了治疗的CR率（35% vs. ≥87%），并且显著缩短了取得CR的时间（8周 vs. 4周）。原有的威罗非尼的使用时间也由16-18周缩短至8周，并且患者可以完成高剂量的服药（中位：92%）。在取得CR的患者中65%的患者取得了MRD阴性，值得一提的是，在前期研究中，接受威罗非尼单药治疗的患者中无患者取得了MRD的阴性。

　　该项研究表明，威罗非尼联合利妥昔单抗是治疗嘌呤类似物治疗失败的HCL的一种短程高效低毒的无化疗方案。由于其无骨髓抑制作用，因此可以作为化疗存在禁忌的HCL患者的理想选择。一项随机对照研究正在评价威罗非尼联合利妥昔单抗对比化疗为基础的标准治疗在HCL一线治疗中的优劣，威罗非尼联合利妥昔单抗能否在降低毒性的同时取得与经典方案类似的疗效，还有待进一步的研究结果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：威罗菲尼/威罗非尼(VEMURAFENIB)用于一线治疗黑色素瘤的疗效可观？

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