先前已经确定了对奥希替尼的多种耐药机制，包括是否存在EGFR C797X,L718Q和S768I点突变以及EGFR 扩增。近来已经发现了耐药性的第二基因组机制，例如 MET 和HER2扩增。EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者也可以发生 BRAF V600E继发突变；但40％-50％的奥美替尼耐药人群，耐药机制尚不清楚。

　　还已经确定了RET 和 ALK基因的融合 ，随后的病例报告显示，将EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与RET或ALK TKI结合使用可诱导具有这些耐药机制的患者的反应。EGFR突变型NSCLC患者出现奥希替尼耐药，约有5％有RET融合，奥希替尼和pralsetinib的组合能够特异性地引起反应。

　　另一种为RET 融合阳性NSCLC的RET抑制剂 是selpercatinib,该药物已获得FDA批准用于该患者组的治疗。在支持FDA批准的1/2 LIBRETTO-001期研究中，selpercatinib的总体缓解率为85％，接受药物治疗的患者的1年无进展生存率（PFS）为75％。这导致由达纳-法伯癌症研究所的研究人员认为，与奥希替尼联合使用可有效解决耐药性。

　　该分析中的患者据个体进入方案，用每日80 mg的奥希替尼和每日两次推荐剂量的selpercatinib 80 mg组合治疗。值得注意的是，分析中包含的50％的患者接受了FDA批准的selpercatinib单药治疗剂量。所有患者在奥希替尼耐药时均患有 EGFR突变的NSCLC,并获得了 RET融合，并进行了回顾性评估。总体上，对12例患者进行了分析，其中11例患者的安全性可评估，10例反应性可评估。在基线时，患者的中位年龄为62岁（范围33-78），主要为女性（55％），55％的患者接受了先前的第一代或第二代EGFR TKI.在基线时，通过组织活检64%和循环肿瘤DNA（ctDNA）36%检测到RET融合。在患者中发现的 RET融合包括NCOA4和CCDC6（分别占36％的患者），KIF5B（占18％的患者）和RUFY2（占9％）。奥希替尼联合selpercatinib的治疗导致目标患者的客观缓解率为50％。缓解包括50％的部分缓解和30％的稳定疾病，该研究的疾病控制率为80％。中位反应深度为–43％。值得注意的是，1例 EGFR 19缺失阳性NSCLC和1例获得性CCDC6 - RET 融合的患者，仅2个月的治疗就获得了反应，且39个月后仍有效。研究中的患者接受selpercatinib治疗的中位数为7.4个月。奥希替尼加selpercatinib应答者的中位治疗时间为11个月（95％CI,7.4-NR）。

　　因此，奥希替尼和Selpercatinib的组合被认为EGFR阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）获得性 RET 融合的患者提供了一种有效方案，从而对抗奥希替尼的耐药性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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