阿泊替尼在201年年3月31日获得国家药监局批准，用于治疗携带PDGFRA基因18号外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性胃肠间质瘤成人患者，也是在普拉替尼之后，基石药业获批的第二款产品。GIST是最常见的胃肠、肠系膜、网膜和腹膜间质性肿瘤，是发生于胃肠道的一种肉瘤。据估计，GIST每年全球发病率约为10万例；美国每年约有5000例新发病例；根据医药魔方流行病学数据库，国内每年约有3万例GIST新发患者。事实上，对于没有明显体征或症状的GIST通常不易被发现和诊断，因此，GIST的实际发病率可能更高。GIST起源于胃肠道壁中的Cajal 间质细胞，是消化道间质肿瘤的最常见类型，其中大多数（82%-87％）的特征是PDGFRA和KIT中存在互斥的功能获得性突变。原发GIST中约有5％~6％的病例由最常见的PDGFRA外显子18（包括PDGFRA D842V）突变导致，约80%与原癌基因KIT突变相关。在超过95％的GISTS中通过免疫组织化学检测到KIT（CD117）表达，使其与DOG1一起成为关键的诊断标志物，大约5％的GIST患者不表达KIT,但可能具有KIT或PDGFRA突变。

　　GIST现有疗法的获益极为有限，PDGFRA D842V 突变GIST患者缺少精准的靶向治疗手段，具有高度未满足的治疗需求。伊马替尼以及早期批准的疗法治疗效果较差，中位OS为15个月，中位PFS为3个月，ORR为0%。阿泊替尼是一款强效、高选择性KIT/PDGFRA突变激酶抑制剂。2020年1月和9月，阿泊替尼分别被FDA和EMA批准用于治疗携带PDGFRA外显子18（包括PDGFRA D842V）突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤（GIST）的成年患者和治疗携带 PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性GIST成年患者。阿泊替尼也是FDA批准的首个针对PDGFRA D842V突变的特异性激酶抑制剂，开启了GIST的精准靶向治疗时代。GIST在50-80岁的人群中更为常见，治疗选择取决于多种因素，包括癌症的阶段和类型、副作用以及患者的健康状况和偏好等。不过，手术和靶向治疗仍是GIST的标准治疗选择，化疗、放射、栓塞术和消融术等其他疗法则较为少用。相较于FDA批准的其他GIST治疗药物，如伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼，阿泊替尼显示了对KIT/PDGFRA突变的高度选择性和活性。

　　虽然GIST患者一线靶向治疗可以接受伊马替尼，但二线及以上接受舒尼替尼或瑞戈非尼治疗时，效果较差，客观缓解率分别只有7%和5%。重要的是，临床前的研究显示，已批准的靶向药物，对于PDGFRA D842V突变没有抑制作用，这也就解释了为何对携带PDGFRA D842V突变的GIST,已批准的药物治疗效果较差。

　　正是因为对PDGFRA D842V突变的高抑制作用所带来的疗效，阿泊替尼被FDA授予GIST突破性疗法认证（BTD），并基于一项多中心、单臂、开放的关键临床研究（NAVIGATOR）获批上市，用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括D842V）的不可切除或转移性GIST.NAVIGATOR研究纳入的患者中位年龄为64岁（范围：29-90岁），男性比例为67％，ECOG PS为0-1的患者为93％，98％的患者存在转移性疾病，且86％的患者曾接受过手术切除，先前接受激酶抑制剂的中位数为1（范围：0-5）。疗效评估基于43例患者，包括38例PDGFRA D842V突变患者，PDGFRA外显子18突变患者的中位随访时间为10.6个月（范围：0.3-24.9个月）。可以看出，阿泊替尼在PDGFRA外显子18突变（包括D842V）的GIST患者中，显示了较高的客观反应率。在2020年9月召开的ESMO 2020会议期间，更新的NAVIGATOR研究的长期随访结果显示，阿泊替尼仍然保持较高的客观反应率，所有剂量组CR均达到10%以上，接受300/400mg的患者，中位无进展生存期（mPFS）为24个月，预测的3年总生存率为71%。

　　安全性方面，在携带PDGFRA D842V突变且接受300/400mg阿泊替尼剂量的患者中，恶心（74%）、贫血（68%）、腹泻（66%）、疲劳（58%）发生比例最高，21％的患者因与治疗相关的AE停药。阿泊替尼的临床研究并非一路坦途。在3/4线治疗局部晚期不可切除/转移性胃肠道间质瘤的Ⅲ期试验头对头研究中（VOYAGER），阿泊替尼较瑞戈非尼未达到改善PFS的主要终点(mPFS:4.2 vs 5.6个月，ORR:17% vs 7%）。基于此结果，Blueprint计划停止除PDGFRA exon18突变GIST外的进一步研究。不过，2021年2月，Blueprint又公示一项阿泊替尼针对携带c-KIT/PDGFRA突变且无可用治疗方案的局部晚期或转移性恶性实体瘤（包括CNS肿瘤）的临床研究（NCT04773782）；同期，研究者（M.D. Anderson Cancer Center）也发起了一项囊括肺癌、结肠癌、乳腺癌、胃食管交界处腺癌、黑色素瘤、肉瘤等多种实体瘤的探索性（II期）研究（NCT04771520）。可以说，阿泊替尼进阶之路尚未停歇。目前阿泊替尼治疗晚期肥大细胞增生症（SM）的上市申请已经向FDA和EMA分别提交。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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