肝细胞癌（HCC）是肝脏相关死亡率最高的疾病之一，其发病率在全球范围内呈稳步上升趋势。基于III期RESORCE研究结果，瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者；瑞戈非尼可显著改善患者的至疾病进展时间和总生存期，且较索拉非尼有更强的药理活性。

　　瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可阻断参与血管生成、肿瘤转移和肿瘤微环境的蛋白激酶活性，其靶点包括血管内皮生长因子受体（VEGFRs 1、2和3）、血小板源性生长因子受体β（PDGFR-β），成纤维细胞生长受体1（FGFR1）、TIE2、KIT、RET、c-RAF/RAF-1、BRAF和肿瘤免疫。

　　多项研究表明，瑞戈非尼可以通过抑制STAT3和ERK/NF-κB的激活来诱导HCC凋亡。此外，既往研究显示，瑞戈非尼与索拉非尼类似，能够下调肿瘤细胞主要组织相容性复合体-I（MHC-I）在诱导白蛋白特异性SV40 T抗原（IAST）肿瘤细胞中的表达，从而促进NK细胞对HCC的反应。

　　NK细胞在肝脏中起着固有免疫的作用，能在对HCC等肿瘤的免疫反应中发挥作用；下调杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）表达可增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

　　NKG2D是NK细胞表面表达的一种受体，在激活NK调节受体中起着关键作用，下调NKG2D会使NK细胞作用受损。NKG2D受体与NK细胞表面及肿瘤细胞表达的NKG2DL结合，激活NK细胞清除肿瘤细胞，但肿瘤细胞会利用各种机制来逃避NKG2D受体/NKG2DL介导的免疫清除。肿瘤微环境中的分子、细胞和缺氧均可调节NK细胞NKG2D受体的表达。

　　瑞戈非尼和NK细胞在HCC治疗中的相互作用

　　瑞戈非尼下调肿瘤细胞MHC-I表达可能有利于NK细胞应答，降低肿瘤对免疫检查点治疗的反应。有研究显示，瑞戈非尼可上调肿瘤细胞表达NKG2DL,导致肿瘤细胞对NK细胞的细胞毒性敏感性增加。

　　CD24是Siglec-10的配体，在肝肿瘤组织中表达增加，对肿瘤复发、侵袭、分化和转移过程起重要作用。有研究显示Siglec-10与CD24相互作用可调节NK细胞功能，因此CD24-Siglec-10或是HCC的潜在治疗靶点。值得注意的是，通过调节p-STAT3可以控制CD24，而瑞戈非尼可利用暴露时间和给药剂量抑制p-STAT3及其相关蛋白，故瑞戈非尼可以此来提高NK细胞的抗肿瘤效果。

　　尽管最近在新的治疗方法上取得了进展，HCC仍然是肝脏相关死亡的主要原因之一。目前瑞戈非尼作为HCC二线系统治疗已被证明可显著改善患者总生存期，并已被批准用于既往接受索拉非尼治疗的HCC患者。了解瑞戈非尼和NK细胞的抗癌机制有助于进一步提高瑞戈非尼治疗HCC的效果，瑞戈非尼与NK细胞的协同作用或可改善对HCC的抗癌作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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