随着肿瘤免疫学的迅速发展，肿瘤治疗已迈向精准治疗新时代，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗多种恶性肿瘤取得了突破性进展。目前，全球已有多种PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，但对其优化之路的探索从未止步。为解决免疫检查点抑制剂单药耐药等局限问题，全球各大药企对PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成靶向治疗的探索如火如荼，也得出了许多振奋人心的数据。

　　日前，恩沃利单抗联合甲磺酸乐伐替尼用于晚期恶性实体瘤的临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。作为全球首个皮下注射给药PD-L1单域抗体，恩沃利单抗与著名的口服重磅多激酶抑制剂乐伐替尼强强联合药效如何？患者依从性是否会大幅提升？结果值得期待。

　　血管内皮生长因子(VEGF)所致的肿瘤新生血管生成是肿瘤生长、转移的关键驱动因素，而新生的肿瘤血管由于灌注异常和渗透性增高会导致组织缺氧、乳酸增多和坏死，造成免疫功能和效应T细胞功能抑制。作为小分子细胞因子，VEGF还会引起髓源性抑制细胞 (MDSC) 的扩增、调节性T细胞的增殖与分化，并且抑制树突状前体细胞的成熟，最终导致淋巴细胞和T细胞的功能下降。且在通常情况下，肿瘤组织丰富的血管处于相对紊乱的状态，即便在机体免疫系统启动的情况下，也可能会影响活化的T细胞传输到肿瘤组织。

　　抗血管生成药物通过阻断VEGF通路诱导血管正常化和改善免疫微环境，增加药物递送率，增强效应免疫细胞浸润；同时，其本身也有抑制血管内皮细胞增殖、迁移、侵袭的抗肿瘤血管新生的作用。而PD-1/PD-L1抑制剂可以重新激活T细胞，恢复其杀伤功能。从联合治疗角度来讲，抗血管生成药物与PD-1/PD-L1抑制剂可共同作用于肿瘤微环境，重塑肿瘤血管微环境和免疫微环境，使免疫抑制状态转化为免疫促进状态，增加T细胞对肿瘤的浸润，发挥协同抗肿瘤作用。

　　国际上已有多个PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管靶向药物的临床研究取得初步成效。尤其是IMbrave150、KEYNOTE 524、JVDF研究等几项研究引发业界广泛关注。

　　IMbrave150 研究

　　研究类型：全球多中心、开放性III 期临床试验

　　研究对象：既往未接受过系统性治疗的局部晚期或转移性和/或不可切除的肝细胞癌（HCC）患者

　　研究方法：入组患者按2:1随机分配接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗或索拉非尼治疗，治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

　　研究结果：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比索拉非尼可以获得持续的临床疗效获益。安全性和耐受性分析显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的安全性与药物单独使用时一致。

　　中国地区纳入57例患者开展扩展队列研究（未纳入全球研究人群分析）的OS数据。

　　KEYNOTE 524研究

　　研究类型：单臂Ib期临床试验

　　研究对象：不可切除的HCC患者

　　联合用药：帕博利珠单抗+乐伐替尼

　　研究结果：联合方案的客观缓解率(ORR)为46%，疾病控制率(DCR)为88%，中位OS为22个月，但由于缺少对照，该治疗方案究竟能带来多大的生存获益还有待于Ⅲ期研究的证实。

　　JVDF研究

　　研究类型：多队列、非随机、开放标签、Ⅰa/b期临床试验

　　研究对象：非小细胞肺癌(NSCLC)、胃食管癌或尿路上皮癌

　　联合用药：帕博利珠单抗+雷莫芦单抗

　　研究结果：最新公布的针对NSCLC的研究结果显示，联合方案的ORR为42.3%，DCR为84.6%，中位PFS为9.3个月，中位OS未成熟。

　　有此成功经验在前，恩沃利单抗此次联用研究底气充足。加之药物使用方面，恩沃利与其他已上市及在研的PD-1/PD-L1抑制剂相比具有差异化优势：作为全球首个进入临床开发的皮下注射PD-L1单域抗体，已有多项临床研究证实其具有广谱高效的抗肿瘤效应，且常温下稳定，可用于不适合静脉输液的肿瘤患者，有利于实现肿瘤慢病化管理。另一方面，规格4mg的国产乐伐替尼也即将获批用于肝癌治疗，大大提高了药物的可及性。作为口服小分子血管靶向药物，乐伐替尼可选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶活性，以及抑制其他促血管生成和致癌通路相关的受体酪氨酸激酶（RTK）活性，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体，血小板衍生生长因子(PDGF)受体等。若恩沃利单抗联合甲磺酸乐伐替尼的临床研究能取得阳性结果，无疑将进一步推动[免疫+靶向]联合治疗方案在我国的临床实践，使更多患者提升生存获益。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乐伐替尼/仑伐替尼(LENVATINIB)可以一线治疗肝癌患者？

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