NTRK基因融合是部分成人和儿童肿瘤类型中的致癌驱动因素。在过往，由于对NTRK基因融合患者的自然史和对标准疗法的反应的研究结果有限，人们认为这些基因突变的存在并不能改善预后，因此在这一患者群体中存在明显的未满足需求。根据2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会期间公布的数据，TRK抑制剂拉罗替尼在NTRK融合阳性癌症患者中的3项研究的综合数据集分析结果显示，该药物具有长期疗效，包括基线有中枢神经系统(CNS)转移的患者。
该分析报告了最新的疗效和安全性数据，随访时间更长。扩大的数据集包括在3项研究中接受拉罗替尼治疗的TRK融合癌成人和儿童患者：1期试验(NCT02122913)，包括13名晚期实体瘤患者;1/2期SCOUT试验(NCT02637687)，招募了79名21岁或以下的晚期实体瘤儿童患者;2期NAVIGATE篮子试验(NCT02576431)，招募了126名携带TRK融合的晚期实体瘤的成人和青少年患者。这些试验加在一起，产生了218名非原发性中枢神经系统TRK融合癌症患者。拉罗替尼在成人患者中的剂量为100mg,每天两次，在儿童患者中的剂量为100mg/m2，最大剂量为100mg BID.主要终点是ORR,主要次要终点包括PFS、OS、反应时间(DOR)和安全性。分析报告中最常见的肿瘤类型包括软组织肉瘤(26%)、婴儿纤维肉瘤(20%)、甲状腺(13%)、唾液腺(11%)和肺(9%)。其他恶性肿瘤包括结肠(4%)、黑色素瘤(3%)、乳房(3%)和胃肠道间质瘤(2%)。在分析检查的患者中，中位年龄为38岁(范围，0.1-84)，9%在入院时有已知的中枢神经系统转移。总的来说，52%的患者ECOG表现为0，36%的患者表现为1，11%的患者表现为2，1%的患者表现为3.患者之前接受过的治疗中位数为1种(范围为1-10)，27%的患者之前没有接受过治疗，28%的患者接受过1种治疗，19%的患者接受过2种治疗，26%的患者接受过3种或以上。此外，44%的患者NTRK1阳性，3%有NTRK2，53%有NTRK3.
在综合数据集中，接受药物治疗的患者(n = 218)的总反应率(ORR)为75%(95% CI,68%-81%)，而基线有中枢神经系统转移的患者(n = 19)的ORR为73%(95% CI,45%-92%)。整体患者在20.3个月的中位随访后，中位无进展生存期(PFS)为35.4个月(95%CI,23.4-55.7)，而24和36个月的PFS率分别为57%和48%。此外，在中位随访22.3个月后，未达到中位总生存期(OS)(95%CI,不可评估[NE]-NE)，24和36个月的OS率分别为81%和77%。
其他数据显示，在综合数据集中，22%的患者获得了完全反应(CR)，53%获得了部分反应(PR)，16%疾病稳定，6%疾病进展，3%未确定。在基线时有中枢神经系统转移的患者群中，73%的患者取得了反应，13%的患者病情稳定，13%的患者病情进展。研究人员表示，无论肿瘤类型如何，拉罗替尼都是有效的，83%的患者出现了肿瘤萎缩。治疗时间从0.03个月到60.4个月不等，中位反应时间为1.84个月(范围是0.89-9.07)。在数据截止时，所有患者中有一半(n = 108)仍在接受治疗，而22%(n = 48)在病情进展后继续接受治疗。在22.3个月的中位随访后，中位DOR为49.3个月(95%CI,27.3-NE)，而24个月DOR率为64%，36个月DOR率为54%。在安全分析组中没有观察到新的安全信号，该组包括53名治疗时间超过24个月的患者。治疗相关的不良反应(TRAEs)的严重程度主要是1级或2级，有2%的患者因TRAEs而中断治疗。总共有18%的患者经历了3级或4级的TRAEs.
最常见的4级TRAEs包括中性粒细胞计数减少(1%)，ALT升高(1%)，以及1名患者报告的天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。此外，常见的3级TRAE包括中性粒细胞计数减少(6%)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)增加(2%)，谷草转氨酶增加(1%)，以及体重增加(1%)。4级治疗突发事件(TEAEs)包括中性粒细胞计数减少(2%)，ALT增加(1%)，以及AST和便秘，这两种情况分别有一名患者报告。此外，3级TEAEs包括中性粒细胞计数减少(10%)、贫血(8%)和体重增加(5%)，而1/2级TEAEs包括咳嗽(33%)、呕吐(31%)和便秘(31%)。
拉罗替尼是第一种TRK抑制剂，于2018年11月获得FDA批准，用于治疗TRK融合阳性癌症的成人和儿童患者，这些患者没有令人满意的替代治疗方法。该药物先前在非原发性CNS、NTRK融合实体肿瘤的成人和儿童患者(n = 159)中显示了79%的ORR.如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拉罗替尼(LAROTRECTINIB)治疗NTRK突变肺癌的效果如何？
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