耗时13年以后，根据米哚妥林在RATIFY试验中的结果，FDA于2017年4月批准米哚妥林可与化疗药物联用治疗FLT3阳性的AML初治患者。这是该适应症15年来的首款新药，也是第一款与化疗药联用的靶向疗法。

　　米哚妥林是一种口服多靶酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种激酶，包括原癌基因c-Kit（KIT）、血小板衍生生长因子（PDGFR）-α/-β、蛋白激酶C（ PKC）、脾相关酪氨酸激酶（SYK）、细胞Src激酶（SRC）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1 / -2，起初作为星形孢菌素的替代化合物开发用于抑制PKC.米哚妥林的抗AML活性首次是在2002年的一项药物筛选中发现的，Weisberg等人发现米哚妥林的可以在FLT3突变的Ba / F3白血病细胞和小鼠模型中诱导细胞G1期停滞和细胞凋亡。在随后的研究中，Grundler等人证明了米哚妥林可以抑制FLT3-ITD编码的蛋白，该蛋白被认为是AML中最常见和最具危险性的突变之一。

　　RATIFY实验从13个AML协作组（225个地点）共招募了3277名初诊FLT3- ITD或FLT3- TKD AML患者，年龄均在18-60岁之间。经过筛选之后，共纳入了717名患者，随机分配到米哚妥林或安慰剂组，两组均联合DA“3+7”诱导疗法、大剂量阿糖胞苷巩固疗法（最多4次巩固）。最后，进行12个月的米哚妥林或安慰剂的维持治疗。治疗组在诱导治疗和每个巩固周期的第8-21天，每天两次以50 mg的剂量服用米哚妥林。在维持期间，从第1个周期的第1天起连续每天不间断地两次服用米哚妥林 50 mg.为了保证快速的FLT3突变检测，并方便在不同国家/地区的多个地点进行患者招募，多方合作共同努力建立了一种有效的基于PCR的FLT3突变测定方法，周转时间少于48小时。这个方法的建立可以使患者快速进入试验当中，通常在出现AML症状的4至5天内。

　　基于所属突变类型和频率对患者进行分层，FLT3突变分为3组：FLT3- TKD、高等位基因比例FLT3-ITD（> 0.70）和低的等位基因比例FLT3-ITD（</ = 0.70）。该试验的主要终点是总生存期（允许使用移植治疗）。RATIFY试验表明，与仅接受传统诱导治疗的安慰剂组相比，米哚妥林组的患者的4年总生存率有显著提高（51.4％vs.44.3％，HR=0.78，p= 0.009）。根据方案反应评估（从开始诱导之后的60天），两组之间的完全缓解率无显著差异（58.9％vs.53.5％，p = 0.15）。但在方案指定的60天评估时间点之后，患者中又有14％获得了CR:米哚妥林组增加了32位患者，对照组增加了25位患者，从而实现了意向性治疗的CR分别为米哚妥林组68％，对照组61％（p = 0.04），差异显著。值得注意的是，研究中所有患者接受米哚妥林治疗的中位持续时间为3个月，因为许多缓解的患者接受了异基因干细胞移植（ASCT），因此仅接受了2至3个疗程的治疗。而使用米哚妥林进行ASCT后维持治疗不是本研究的一部分。值得一提的是，纳入RATIFY研究的FLT3等位基因比率阈值为不小于0.05.在事后分析中，使用任意选择的0.7作为FLT3等位基因比率截止值（以区分RATIFY作者所谓的高≥0.7与低等位基因比率<0.7）分析时，并未能从统计学上发现高低两组的临床获益有差异。因此我们可以从RATIFY数据得出的结论是：对于FLT3等位基因比率阈值为不小于0.05的患者，均应推荐使用米哚妥林进行治疗；而对于小于0.05的患者，目前没有相关数据。

　　米哚妥林最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、疲劳和头痛。鉴于米哚妥林的胃肠道副作用，建议在给药前使用预防性止吐药，例如恩丹西酮、奥氮平或劳拉西泮。尽管在健康个体中，米哚妥林与QTc延长无关，但使用米哚妥林的AML患者中有10.1％的QTc延长，而安慰剂组为5.7％，不过没有发现与QTc延长有关的临床事件。建议评估接受米哚妥林治疗的AML患者的QTc间隔时间，尤其是与其他延长QTc的药物（例如某些止吐药、喹诺酮和吡咯类药物）同时使用时应多加注意，或者避免他们同时使用。

　　米哚妥林通过CYP3A4在肝脏中代谢为活性代谢物GGP6221和CGP52421，然后通过粪便排泄。当与酮康唑、泊沙康唑或伏立康唑合用时，米哚妥林水平显着升高，而与利福平合用时，其水平降低。由于大多数AML患者通常是为了预防或治疗而使用第二代抗真菌药，因此有必要及时调整剂量并持续监测毒性。在同时服用强效CYP3A4抑制剂（如泊沙康唑或伏立康唑）的患者中，建议将米哚妥林的剂量减低至每次25 mg,每天两次。

　　RATIFY是一项具有里程碑意义的研究，因为这是有史以来首次证明靶向生物标志物驱动的疗法在AML患者中的有效性，这是靶向疗法可行性的一个关键证据。RATIFY的成功促进了AML中许多其他的靶向治疗的进一步发展和批准。米哚妥林是15年来第一个获准用于AML适应症的新药。FLT3突变检测以及米哚妥林疗法已经成为美国和欧洲AML一线疗法中的一部分。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：米哚妥林/雷德帕斯(MIDOSTAURIN)治疗白血病患者的效果怎么样？

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