TP53基因突变是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的典型特征，通常TP53突变常常导致合成突变型p53蛋白，从而使其功能活性增强，这种情况的发生与HNSCC的治疗耐受和局部复发率高有关。然而，目前很少有专门针对突变型p53蛋白的药物，这已成为临床上急需解决的一个焦点问题。近日，来自意大利IRCCS Regina Elena国立癌症研究所的Federica Ganci研究团队利用基因组测序分析和PDX肿瘤动物模型等技术对这一问题进行了非常深入的研究，发现PI3K抑制剂阿培利司可能用于治疗P53突变型HNSCC.相关研究成果已于2020年1月在国际著名期刊《Clinical Cancer Reserch》上在线发表。

　　Federica Ganci研究团队在这项研究中鉴定了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）突变型p53的相关功能，这些功能可作为HNSCC临床试验的药物靶点。他们的研究确定MYC是HNSCC中突变p53活性的关键介质，PI3K抑制剂能够影响突变型p53-MYC依赖性基因的表达。并且值得关注的是，突变型-p53-MYC依赖性基因的表达下调与HNSCC中PI3Ka选择性抑制剂阿培利司（Alpelisib）的应答有关。

　　在这项研究中，Federica Ganci研究团队首先利用基因集合富集分析（GSEA）技术对携带TP53错义突变与野生型P53 HNSCC肿瘤组织进行了对比分析，结果发现，在TP53错义突变的HNSCC肿瘤组织中，多条信号通路中的一些基因高表达，这包括上皮-间质转化相关基因、TGFß、MYC等。通过进一步对Ca127等细胞系转录组的分析，发现其中MYC受TP53突变影响最大，而且鉴定出了一个MYC-22基因panel,通过对来自其他肿瘤的TCGA队列中MYC-22基因panel表达的评估表明，在肺癌、结肠癌和乳腺癌中，P53突变型肿瘤组织中这22个基因的表达更高。

　　为了进一步明确这个MYC-22基因panel的特征，Federica Ganci研究团队利用siRNA技术分别在Cal27、FaDu和Detroit 562细胞系中确认了MYC敲除或者P53敲除后均可导致MYC-22基因panel表达下降，这表明MYC和P53直接控制MYC-22基因panel的表达。

　　由于MYC-22基因panel能够精确预测HNSCC的临床结果，并且在突变型p53表达细胞和肿瘤组织中高度表达，Federica Ganci研究团队推测，能够抑制该基因panel表达的化合物，可能是对抗突变型p53相关致癌功能的有力工具。因此，作者又通过对LINCS数据库以及ClinicalTrials.gov网站数据的整合分析，找出5个有研究价值的化合物。有趣的是，受这5个化合物影响的信号通路都与PI3K-Akt-mTOR信号传导有关。这些数据表明PI3K抑制剂可能可以用于p53突变型HNSCC的治疗。鉴于PI3K抑制剂阿培利司 (Alpelisib)近来在HNSCC的治疗中显示有效，因此，Federica Ganci研究团队接下来就对PI3K抑制剂阿培利司 (Alpelisib)是否通过影响MYC-22基因panel的表达而发挥作用进行了深入研究。他们利用Cal27和FaDu两个细胞系以及HNSCC PDX模型分别证明了阿培利司可以使MYC-22基因panel的表达下降。

　　最后，为了探讨阿培利司导致MYC-22基因panel表达下调的可能机制，Federica Ganci研究团队又利用HNSCC细胞系，证实阿培利司处理HNSCC细胞后，一方面可降低MYC-P(Ser62)蛋白稳定性，另一方面也可以破坏MYC与其靶启动子的结合，并且在突变型P53（或者YAP）减少的情况下，阿培利司也能够导致MYC蛋白水平下降，从而使MYC-22基因panel表达下调。这项研究结果表明，药物靶点发现与机理分析在临床抗肿瘤药物研发中起着至关重要的作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：PI3K抑制剂阿培利司/阿培利斯(ALPELISIB)或可治疗PROS患者？

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