恶性黑色素瘤的死亡率仅次于肺癌，且在中国的发病率正迅速增长。纵观恶黑40年的治疗发展长河，其发展速度堪称所有肿瘤中的典范，从60、70年代以达卡巴嗪为主的化疗时代，有效率只有8%，中位生存时间（OS）不足10个月。到如今靶向和免疫支撑下的恶黑新时代，有效率达到50%-70%，中位生存时间延长至2年以上。40年的突飞猛进让恶黑朝着“慢性病”方向奋勇前进。而这其中BRAF引领的靶向治疗为黑色素瘤的预后提升做出了里程碑式的贡献。         

　　在中国，约25%的晚期恶黑患者可检测出BRAF驱动基因突变，其中90%以上为V600型，大部分为V600E.自首个BRAFV600靶向药物威罗菲尼（Vemurafenib）在2017年3月中国上市以来，将晚期恶黑患者的有效率直接提升至50%以上，为国内恶黑治疗带来重大疗效改善。因此获得国家医保快速审核，于2018年迅速纳入医保目录，也正式打开了国内BRAF为首的恶黑靶向治疗时代。

　　2014年2月7日，《柳叶刀》发表了晚期恶黑重磅BRIM-3研究结果。在这项全球性3期研究中，纳入了未经治疗的BRAFV600突变晚期黑色素瘤患者（绝大部分为欧美人群），随机接受威罗菲尼（960mg,一天两次）或达卡巴嗪（1000mg/m2，3周1次）治疗。试验设计允许耐药后交叉治疗。主要研究终点为PFS（无进展生存期）和OS.结果显示，相比传统标准治疗方案达卡巴嗪，威罗菲尼的中位OS延长了3.9个月（13.6 vs 9.7个月），降低了30%的死亡风险（HR=0.70，P=0.0008）。两组的1年生存率分别为56%和44%。对于BRAF突变晚期恶黑，靶向治疗首次成功带来了生存突破，改变了恶黑治疗的传统布局。另一主要研究终点PFS方面，威罗菲尼亦取得亮眼成绩，中位PFS较达卡巴嗪提高了4倍以上，为6.9 vs 1.6个月，降低了62%进展或死亡风险（HR=0.38，P＜0.0001）。

　　疗效方面，达卡巴嗪的ORR（客观缓解率）只有9%，而威罗菲尼达到了57%之高，并且还有6%的患者成功做到CR（完全缓解）。基于威罗菲尼的疗效全面碾压传统药物，FDA在2011年批准了恶黑的首个靶向药物威罗菲尼用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤。自此，威罗菲尼打响了全球恶黑靶向第一炮，掀起BRAF靶向研究狂潮。由于环境和遗传的差异，恶黑在种族差异上是非常巨大的。例如，中国恶黑患者以肢端型和粘膜型为主，而西方国家以慢性日光损伤型高发病率为主。中西差异的背后对于靶向药物疗效的一致性，中国医患是存有疑问的。因此为了验证威罗菲尼的国内有效性，由国内恶黑专家教授领衔开展了威罗菲尼在国内BRAFV600突变恶黑患者的I期多中心研究迅速开展。该研究共纳入了46例患者，药物剂量为960mg/1天2次。结果显示，最佳ORR达到了52.2%，DCR（疾病控制率）高达98%。中位PFS为8.3个月，中位OS为13.5个月。中位DOR（缓解持续时间）为9.1个月。整体来看，威罗菲尼的中国数据与全球研究结果相似，疗效非常坚挺，未受中西方差异影响。也是基于此，中国NMPA在2017年批准了该适应症，并随后1年迅速进入国家医保，受惠于国内患者。

　　自BRAF抑制剂单药威罗菲尼、达拉非尼陆续成功后。科学家们不满于现状，根据通路特点进一步提出了BRAF抑制剂+MEK抑制剂的双靶方案。MEK位于BRAF下游，双抗同时抑制即可增效也可减少下游活化带来的耐药风险。创造出了很多的联合药物模式，其中达拉非尼+曲美替尼就是其中一种。在达拉非尼+曲美替尼的全球3期研究中，纳入了704例BRAFV600突变晚期黑色素瘤患者，头对头对比双药与威罗菲尼的疗效。结果显示，达拉非尼+曲美替尼组的中位OS为25.6个月，而威罗菲尼组为18个月，两组的2年OS率为51% vs 38%（HR=0.66，P＜0.001）。双药组的中位PFS为11.4个月，威罗菲尼组为7.3个月（HR=0.56，P＜0.001）。两组的ORR分别为64% vs 51%（P＜0.001）。在以欧美为主要人群的3期研究中，BRAF+MEK抑制剂双药确实比单药带来了OS、PFS及ORR的全面提升。

　　正在大家兴奋之余，双靶的方案也被应用于中国恶黑患者进行疗效验证。非常惊讶的是，国内几项研究的间接对比发现，双靶组合在治疗中国人群时未能达到全面的结果提升。根据亚洲2a期研究，该研究共纳入77例患者，对全部受试者的分析结果显示达拉非尼+曲美替尼治疗BRAFV600突变晚期皮肤和肢端黑色素瘤患者的最佳ORR为61%，中位PFS为7.9个月，中位OS未达到，1年OS率为63%。与国内上市的威罗菲尼单药数据相比，只有ORR跟西方人群一样有改善，而PFS及OS的延长并不显著！双靶的疗效提升效果在中国人群中与预期相差太大。考虑到联合MEK抑制剂还将带来额外的毒副作用，联合用药变得迟疑。BRAF抑制剂的国内发展还在继续，在各种新型治疗模式的不断出新下，以威罗菲尼为主的BRAF抑制剂开启了多维联合及与各类治疗搭配模式。全面打开了恶黑靶向治疗的万象星空。同时在医保政策的扶持下，让这些希望落地开花，成为现实。期待更多惊喜！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：威罗菲尼/威罗非尼联合利妥昔单抗治疗毛细胞白血病效果如何？

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