帕博西尼是可逆小分子，First-in class CDK4/6抑制剂，临床前和临床研究显示在HR+/HER2-乳腺癌中有意义临床活性。对CDK4和CDK6具有高度特异性，IC50分别为11和15nM/L.体外研究显示其对RB阳性肿瘤细胞具有抗增殖活性，通过降低RB蛋白Ser780/795位磷酸化水平诱导G1期阻滞。

　　II期开放标签随机PALOMA-1 研究显示，在未经治疗的绝经后HR+/HER2-mBC患者中，与单药来曲唑相比，帕博西尼联合来曲唑显著提高PFS:20.2月对比10.2月。研究纳入有明确分子改变的患者如CCND1扩增、p16缺失或两者兼而有之患者，然而这些生物标记物对帕博西尼疗效没有预测作用。在老年患者（年龄>65岁）中，与单药来曲唑组相比，Palbocilib组中位PFS显著延长：26.2月对12.9 月。研究显示与来曲唑组相比，Palbocilib+来曲唑组OS没有显著获益：37.5月对34.5月，HR 0.89，P=0.28）。基于这一令人鼓舞的结果进行III期PALOMA-2研究，纳入未经治疗、内分泌敏感的绝经后HR+/HER2-MBC患者，帕博西尼加来曲唑组与来曲唑加安慰剂组相比中位PFS明显改善：24.8月对14.5月。

　　帕博西尼还被用于内分泌治疗耐药HR+/HER2-mBC患者，Ⅲ期PALOMA-3研究，比较帕博西尼和Fulvestrant与Fulvestrant和安慰剂在绝经前和绝经后HR+/HER2-mBC患者中的疗效，这些患者辅助内分泌治疗完成后1年内或转移阶段内分泌治疗中进展。研究显示PFS显著提高：9.5月对4.6月，但OS改善无统计学意义：34.9月对28.0月，HR 0.81；p=0.09.有趣的是无论是在转移性疾病阶段还是在复发前辅助治疗中内分泌治疗敏感患者，帕博西尼联合Fulvestrant治疗组OS和PFS分别提高10个月和7.8个月，相反这些生存获益并没有在原发内分泌抵抗患者中实现。

　　与PALOMA-1和PALOMA-2不同，PALOMA-3研究是CDK4/6抑制剂第一次在三期研究中纳入绝经前患者。108例绝经HR+/HER2-MBC患者中帕博西尼组（帕博西尼加Fulvestran和Goserein）的PFS为9.5月，而安慰剂组为5.6月。129名年龄>65岁患者的生存效益与年轻患者相当。有趣的是Turner等人最近发表来自参与PALOMA-3研究中MBC患者生物标记物分析表明CCNE1高表达与PFS获yi小有关，提示CCNE1可能作为CDK4/6抑制剂耐药的预测因子。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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