对于急变期慢性髓系白血病（CML）患者而言，尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）问世，其预后仍然十分不理想，且大多处于急变期的患者在慢性期对于现行上市的TKIs治疗已经失败。目前，对于急变期CML患者尚无标准化疗法，但大多数患者会接受2到3种化疗，或者使用一种TKI后进行异基因造血干细胞移植（alloSCT）。在帕纳替尼的PACE试验中，23%急变期CML患者达到主要遗传学缓解，12个月总生存率为20%。迄今尚无挽救性化疗联合帕纳替尼的前瞻性评价。

　　MATCHPOINT是一项确定帕纳替尼联合传统化疗（氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星及G-CSF; FLAG-IDA）用于急变期CML患者治疗时最佳剂量的无缝I/II期临床试验。这是一项有效的贝叶斯设计，EffTox,利用有效性和安全性来选择合适的剂量用于后续的患者队列。根据观察到的患者结果和研究人员的判断，适应性地选择下一个队列的剂量，以优化疗效和安全性之间的风险-收益平衡。帕纳替尼的初始剂量为每日30 mg,于FLAG-IDA化疗的第1天启动。尽可能在诱导缓解期持续给予帕纳替尼,如果血液学没有恢复，在每个周期的第28天中断帕纳替尼治疗。患者接受1-2个周期FLAG-IDA化疗+帕纳替尼,应用规定的剂量，随后接受alloSCT,并用帕纳替尼维持。主要终点为首个治疗周期的毒性（剂量限制性毒性；DLT）和首个治疗周期之后的疗效（临床缓解；血液学或细胞遗传学）。

　　2015年3月到2018年5月共纳入17例患者。8例为初治急变期CML患者，9例已经接受TKI治疗。研究入组时，8例有额外的细胞生物学异常，其中3例发生BCR-ABL激酶域突变（E255K x2 及T315I x1）。9例和8例患者分别启动1或2周期FLAG-IDA +帕纳替尼.其中，16例患者能够进行初始评估分析。3例患者（心肌病、肺出血及骨骼发育不全各1例）在缓解期发生治疗相关死亡（TRM）。11例（11/16，69%）患者出现临床缓解，定义为出现完全血流学缓解（3例）或者细胞遗传学缓解（1例未成年人，9例成年人[2例部分缓解，7例完全缓解]）。1周期后5例患者达到主要分子学缓解。帕纳替尼联合FLAG-IDA的最佳剂量为30 mg,推荐所有患者使用。9例患者接受alloSCT（7例清髓，2例减低强度）。4例患者出现急性GVHD (2-4级)，3例发生CMV活化。4例患者在alloSCT后重新开始帕纳替尼维持，如果主要分子学缓解可以维持则降低至15mg.Kaplan Meier法分析的1年总生存率为45.8% (95% CI 26.9-77.7%)。

　　此研究报告了首个帕纳替尼联合传统化疗应用于急变期CML患者的前瞻性试验。有效性-安全性模型结合了I期和II期试验，并确定其最佳剂量。这种创新性的统计模型或可用于其他罕见恶性肿瘤的研究中。研究者确认了FLAG-IDA + 帕纳替尼 30mg用于急变期CML患者可耐受，疗效和生存均有希望。移植后应用帕纳替尼可耐受，且alloSCT前后未观察到任何额外的毒副作用。目前急变期CML是一种罕见的并发症且预后很差，帕纳替尼联合FLAG-IDA为急变期CML患者带来了一种有希望的治疗方法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕纳替尼(PONATINIB)可以用于治疗成人的的哪些疾病？

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