相关资料显示,内皮素参与肺动脉高压、心力衰竭(简称“心衰”)、心肌肥厚等多种疾病的病理过程,是迄今为止发现的缩血管作用最强的活性多肽。此多肽引起血管收缩,导致水钠潴留,增强不利的神经激素系统作用,促进心肌肥厚和重塑。此外,内皮素-1是心衰患者较强的预测因子。因此,推测内皮素受体拮抗剂可能有益于心衰患者。虽然内皮素受体拮抗剂治疗心衰的实验室研究结果可喜,但是真实世界效果到底如何呢?
ENABLE试验是1999年1月至2002年1月进行的随机、双盲、安慰剂对照的研究,包含两项规模类似的相同试验,一项是在欧洲和澳大利亚(ENABLE-1),另一项是在北美(ENABLE-2)。研究旨在验证作为内皮素受体拮抗剂的全可利(Bosentan)能否能改善心衰患者的临床状况,纳入1613例心功能Ⅲb~Ⅳ级,射血分数<35%的心衰患者,以1∶1的比例随机分配至安慰剂组或全可利组(目标剂量为125 mg,bid),平均随访1.5年。
主要纳入标准:静息或轻微劳动时出现心衰症状至少持续2个月;患者左室射血分数<35%;接受过利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂(除非不耐受或禁忌)治疗;12个月内因心衰住院或6 min步行距离测试中步行距离≤375 m.
主要排除标准:(1)活动性心肌炎,缩窄性心包炎,肥厚型心肌病,或先天性心脏病;(2)原发性心脏瓣膜疾病,除非通过功能性人工瓣膜进行矫正;(3)心肌梗死,不稳定型心绞痛,心脏再血管化手术,脑卒中,或1个月内短暂性脑缺血发作;(4)持续性室性心动过速,或12个月内发生心室颤动等。临床终点:ENABLE-1和ENABLE-2试验的主要终点为:治疗9个月后临床状态(分为改善、不变、恶化三种)的改变;主要次级终点是全因死亡。
大多数患者成功调定并维持在安慰剂或全可利目标剂量。随访期间,安慰剂组和全可利组中永久停用研究药物的患者比例分别为19.3%,24.8%。两组停药比例差别主要是由于心脏衰竭(4.6% vs. 2.2%)频率、肝转氨酶升高(2.4% vs. 0.1%)存在差异。无论是ENABLE-1(P=0.928)还是ENABLE-2(P=0.263)试验,两组患者之间的主要终点并无差异。
通过意向治疗分析,安慰剂组和全可利组死亡或者因心衰住院的患者数量分别为321例,312例(HR=1.01,95% CI:0.86~1.19,P=0.90),此外,全可利组的患者早期风险明显增加,这与前4周患者心衰住院风险增加直接相关。
全可利组中≥5%的患者出现不良事件,主要包括:外周性水肿,贫血,血红蛋白降低,头痛,肝功能异常(但肾功能损害或肾衰竭少见报道)。与安慰剂组相比,全可利组收缩压和舒张压降低1~2 mm Hg,心率并无差异;体重增加(≈0.5 kg);血红蛋白浓度降低(≈0.6 g/L);而血清肌酐增加并不明显。
研究结论:
在ENABLE试验中,既往有心衰病史的患者服用全可利并未显著获益。相反地,与安慰剂相比,应用全可利早期有加重心衰的风险,可能与早期水钠潴留有关。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!
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