胰腺导管腺癌通常在病情发展或转移后才被发现，其总生存相对较短，因此，胰腺导管腺癌一直以来都是治疗的难点。既往研究表明，大约一半的手术后患者可从辅助化疗中获得显著的OS益处。但是，在胰腺导管腺癌患者中，一些亚型的患者对化疗反应良好，而另一些亚型的患者则对化疗不敏感。

　　胰腺导管腺癌（PDA）在2018年在美国导致约44,000例死亡，并且是由药理学难治性癌蛋白—KRAS驱动的顽固性癌症的缩影。在KRAS的下游，RAF→MEK→ERK信号通路在胰腺癌发生中起重要作用。

　　然而，矛盾的是，抑制该途径并未给PDA患者带来临床益处。我们表明抑制KRAS→RAF→MEK→ERK信号引发自噬，这是一种保护PDA细胞免受KRAS途径抑制的细胞毒性作用的细胞再循环过程。从机制上讲，抑制MEK1 / 2会导致LKB1→AMPK→ULK1信号轴的激活，这是自噬的关键调节因子。此外，MEK1 / 2加自噬的组合抑制在体外显示出对PDA细胞系的协同抗增殖作用，并促进异种移植患者衍生的PDA肿瘤在小鼠中的消退。观察到的组合曲美替尼加氯喹的效果不限于PDA,因为其他肿瘤，包括NRAS突变的黑素瘤和BRAF突变的结肠直肠癌的患者来源的异种移植物（PDX）显示出相似的反应。

　　最后，用曲美替尼加羟氯喹的组合治疗患有PDA的患者导致部分但仍然显着的疾病反应。这些数据表明，这种联合治疗可能代表针对RAS驱动的癌症的新策略。

　　注：KRAS:是一种鼠类肉瘤病毒癌基因，就像体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常的K-ras基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦发生突变，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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